基质胶原IV表达：导管原位癌乳腺癌死亡风险的新靶点

《BJC Reports》：Stromal collagen IV expression and risk of breast cancer death in ductal carcinoma in situ

本研究针对导管原位癌（DCIS）缺乏精准风险分层工具的临床困境，通过分析DCIS患者组织微阵列中胶原IV的表达水平，并结合体外细胞迁移实验，首次发现基质胶原IV高表达与乳腺癌死亡风险显著相关（OR 4.27），且胶原IV可促进三阴性乳腺癌细胞迁移。该研究为DCIS的个体化治疗提供了新型生物标志物，对改善患者预后具有重要意义。

　　

随着乳腺癌筛查技术的普及，导管原位癌（DCIS）的诊断率逐年上升，目前已占新发乳腺癌的15%。尽管DCIS患者总体预后良好，但当前治疗策略存在明显过度治疗问题——部分患者本无需手术或放疗即可避免侵袭性复发。传统的组织学指标（如核分级、粉刺样坏死等）预测价值有限，且无法区分局部复发、侵袭性复发或乳腺癌特异性死亡风险。更关键的是，现有辅助治疗（如放疗、内分泌治疗）虽能降低局部复发率，却未证实可改善乳腺癌相关生存率。这一困境凸显了开发新型生物标志物的紧迫性，尤其需要能够直接预测转移和死亡风险的指标。

为此，瑞典乌默奥大学团队将目光投向肿瘤微环境中的关键成分——胶原IV。正常情况下，胶原IV仅存在于基底膜，但多种癌症的基质中会出现异常沉积。团队前期研究曾发现，胶原IV与小型浸润性乳腺癌的转移风险相关。本研究首次探索胶原IV在DCIS阶段的表达能否预测乳腺癌死亡风险，并通过体外实验验证其生物学功能。

研究主要采用四种关键技术：1. 基于瑞典多地区癌症登记的巢式病例对照队列（含43例乳腺癌死亡患者和119例存活对照），利用组织微阵列（TMA）构建样本库；2. 免疫组化半定量分析胶原IV在导管周围和基质区域的表达；3. 使用HoloMonitor M4无标记活细胞成像系统，动态监测三种乳腺癌细胞系（MCF-7、MDA-MB-231、JIMT-1）在胶原IV涂层上的迁移速度；4. 通过条件逻辑回归模型计算风险比值比（OR），并调整肿瘤大小、切缘状态等混杂因素。

研究结果

胶原IV表达与乳腺癌死亡风险

未调整分析显示，基质胶原IV高表达（评分2-3分）使乳腺癌死亡风险增加2.5倍（OR 2.50）。这一关联在调整肿瘤大小、切缘状态后进一步增强（OR 3.62），即使进一步控制粉刺样坏死和孕激素受体阴性（PR-）因素后仍显著（OR 4.27）。导管周围胶原IV虽未达统计学显著性，但调整后同样显示风险趋势。

胶原IV表达异质性与正常组织对比

正常乳腺组织标本中，胶原IV仅见于导管周围区域，基质几乎无表达（仅2例出现中度染色）。而DCIS标本中，基质胶原IV呈现空间异质性：26%的病例在不同活检组织间存在“高/低”表达差异，但异质性与死亡风险无相关性。

胶原IV对癌细胞迁移的影响

胶原IV涂层使三阴性乳腺癌细胞（MDA-MB-231）迁移速度从5.7μm/h提升至7.7μm/h（p<0.001），但反而抑制ER⁺/HER2^-细胞（MCF-7）迁移（7.8μm/h降至6.6μm/h）。对HER2⁺细胞（JIMT-1）则无显著影响。这表明胶原IV的促迁移作用具有亚型特异性。

讨论与结论

本研究首次证实DCIS基质中胶原IV的高表达是乳腺癌死亡风险的独立预测因子。其机制可能涉及双路径：一是胶原IV直接促进三阴性乳腺癌细胞迁移；二是通过改变基质微环境，为转移前生态位形成创造条件。值得注意的是，胶原IV的异常沉积可能源于肿瘤相关肌上皮细胞或癌旁成纤维细胞的活化，且其分布具有局部性（距DCIS细胞1mm内），这为手术完全切除高风险区域提供了理论依据。

研究的临床意义在于将风险分层焦点从传统细胞特征转向肿瘤微环境，为DCIS精准治疗提供新思路。例如，胶原IV高表达患者或需更积极治疗（如扩大手术范围），而低表达患者可避免过度治疗。未来研究需深入探索胶原IV在不同乳腺癌亚型中的作用机制，并验证其作为血液生物标志物的潜力。

（论文发表于《BJC Reports》，2025年10月在线发表）