综述：基于生理学的生物药剂学建模在支持生物药剂学分类系统III类生物等效性豁免中的应用

本综述深入探讨了基于生理学的生物药剂学建模（PBBM）在支持生物药剂学分类系统（BCS）III类药物生物等效性（BE）豁免中的前沿应用。文章系统阐述了如何利用PBBM/PBPK（生理药代动力学）吸收模型应对ICH M9指南之外的挑战，如溶出度差异、辅料（Q1/Q2）非等同性及药物降解问题。通过多个案例研究，综述揭示了PBBM在定义“溶出安全空间”、进行虚拟生物等效性（VBE）模拟及评估辅料对渗透性影响方面的强大能力，为拓展BCS III类生物豁免范围、减少不必要的临床BE研究提供了科学且具前景的路径。

　　

基于生理学的生物药剂学建模在支持BCS III类生物等效性豁免中的演进

监管背景与挑战

生物药剂学分类系统（BCS）框架根据药物的溶解性和肠道渗透性将其分为四类。对于BCS III类（高溶解性、低渗透性）药物，国际人用药品注册技术协调会（ICH）M9指南允许在满足特定条件时申请生物等效性（BE）研究豁免，即生物等效性豁免。这些条件包括试验制剂与参比制剂具有定性和定量相同的辅料组成，并且能在15分钟内达到非常快速的溶出。然而，在实际药物研发中，严格遵守这些条件常面临挑战，例如溶出曲线不相似、药物在胃肠道中降解、或辅料存在差异等。这些偏离传统指南的情况，使得完全依赖ICH M9标准授予生物等效性豁免变得困难。因此，科学界和工业界正积极探索更灵活的、基于科学和风险的方法，其中基于生理学的生物药剂学建模（PBBM）及其相关的生理药代动力学（PBPK）吸收建模显示出巨大潜力。

PBBM/PBPK建模方法论的价值

PBBM/PBPK建模是一种机理性的计算工具，它能整合药物的理化性质、制剂特性、人体生理学、解剖学以及药代动力学数据，构建一个虚拟的人体模型。通过这个模型，可以模拟药物在体内的释放、溶出、降解、吸收、分布、代谢和排泄过程。对于BCS III类药物，其吸收速率通常受限于肠道渗透性而非溶出速率。PBBM的核心优势在于，它能够超越体外溶出度测试的局限性，直接预测体内药代动力学（PK）参数，如最大血药浓度（C_max）和药时曲线下面积（AUC），从而为生物等效性评估提供更直接的证据。

应用PBBM支持生物等效性豁免的低/中风险案例

当偏离ICH M9建议的情况风险较低或中等时，PBBM的应用尤为有效。风险分类可基于药物的渗透机制（如仅被动转运或涉及主动转运）、辅料差异的程度以及可用临床数据的充分性。

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  应对溶出度差异：当试验制剂与参比制剂的溶出曲线不相似（例如，f₂因子小于50）或未能达到“非常快速溶出”标准时，PBBM可以用于评估这种体外差异的体内相关性。通过使用Z因子模型、产品粒径分布模型等机理性溶出模型，PBBM可以模拟不同溶出曲线下的血药浓度变化。参数敏感性分析有助于确定“溶出安全空间”，即在此溶出范围内，C_max和AUC的变化不会导致生物不等效。案例表明，即使试验制剂溶出较慢，只要在安全空间内，PBBM模拟也能预测其与参比制剂生物等效，从而支持生物等效性豁免。
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  处理药物降解问题：某些BCS III类药物在酸性胃环境中可能发生显著降解，这不符合ICH M9关于稳定性的一般要求。PBBM可以整合药物的降解动力学和溶出数据，模拟药物在胃肠道内的动态过程。通过验证模型（例如，利用质子泵抑制剂存在下的临床PK数据来验证模型预测降解影响的能力），可以证明即使存在体外降解，只要试验制剂与参比制剂的降解行为相似，其体内生物利用度就不会产生有临床意义的差异，从而支持生物等效性豁免。
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  评估特定辅料变更：对于辅料组成非Q1/Q2（定性和/或定量不同）但风险被评估为中等的情况，PBBM也可提供支持。例如，在固定剂量复方制剂中，若新增辅料对渗透性无已知影响，可通过体外渗透性研究结合PBBM模型，证明辅料差异不影响药物吸收，进而论证生物等效性豁免的合理性。

应用PBBM支持生物等效性豁免的高风险案例与当前局限

高风险情况通常涉及渗透性完全由主动转运介导的BCS III类药物，并且试验制剂与参比制剂在影响吸收的关键辅料上存在显著差异。在此领域，PBBM的应用面临更大挑战。

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  辅料影响的量化难题：辅料可能通过改变胃肠道转运时间、影响渗透性（如抑制或诱导转运蛋白）等途径影响药物吸收。然而，目前对大多数辅料作用机制的理解尚不全面，缺乏普适性的、可量化的“辅料-渗透性”模型数据库。尽管一些体外研究（如Caco-2细胞模型、体外溶出吸收系统IDAS）可用于评估特定辅料对药物渗透性的影响，但这些模型无法完全模拟复杂的人体肠道环境。将体外数据外推至人体存在不确定性。
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  模型验证与监管接受度：对于高风险案例，仅仅依靠参数敏感性分析而不进行充分的模型验证通常不足以令监管机构信服。模型需要利用可靠的体内数据（最好是临床BE研究数据）进行严格验证，以证明其预测辅料影响的能力。目前，单纯依靠PBBM来证明超出ICH M9建议范围的辅料变更的案例较少，监管接受度取决于模型开发的科学性、透明度和验证的充分性。

PBBM提交的考量与未来方向

成功利用PBBM支持BCS III类生物等效性豁免的监管提交，需要注意以下几点：

1. 1.
   明确建模目标：清晰定义PBBM要解决的具体科学或监管问题。
2. 2.
   可靠的输入参数：确保药物理化性质、制剂数据（特别是生物预测性溶出数据）、生理参数等输入数据的准确性和合理性。
3. 3.
   充分的模型验证：使用独立的临床数据验证模型的预测性能，并预先设定验证标准。
4. 4.
   全面的敏感性分析：评估关键参数的不确定性对模型预测结果的影响。
5. 5.
   透明化局限性：明确说明模型的假设和局限性。

未来，需要学术界、工业界和监管机构之间的合作，以生成高质量的辅料-药物相互作用数据，完善对辅料作用机制的理解，开发标准化的PBBM工作流程，并积累更多的成功案例，从而逐步建立监管信心，扩大PBBM在BCS III类生物等效性豁免中的应用范围。

结论

总之，PBBM/PBPK吸收建模为支持BCS III类药物的生物等效性豁免提供了一种强有力的、机理驱动的科学工具。它能够超越传统的体外溶出度和辅料相似性标准，通过模拟体内过程来评估制剂变更的临床相关性。虽然在处理高风险场景（如复杂的辅料影响）时仍存在挑战，但在低/中风险情况下，如溶出曲线差异、特定条件下的药物降解或经过充分评估的辅料变更，PBBM已经展现出显著价值。随着建模技术的不断进步、数据资源的日益丰富以及监管科学的发展，PBBM有望在提高药物研发效率、降低监管负担、促进患者更快获得高质量仿制药方面发挥越来越重要的作用。