新型甲氧基取代N-(4-氯丁酰基)硫脲衍生物的合成、晶体结构及抗COVID-19机制研究

《Phosphorus, Sulfur, and Silicon and the Related Elements》：Synthesis, X-ray crystal structures, spectroscopic characterization, DFT calculations, and molecular docking study of new N-(4-chlorobutanoyl)- N’-(2-, 3-, and 4-methoxyphenyl)thiourea derivatives

本研究针对新型冠状病毒治疗药物开发需求，合成了三种新型N-(4-氯丁酰基)-N'-(邻/间/对位甲氧基苯基)硫脲衍生物(1a-1c)。通过X射线单晶衍射、FT-IR、NMR等技术表征结构，结合DFT理论计算和分子对接模拟，系统研究了甲氧基取代位置对晶体堆积模式及与SARS-CoV-2主要蛋白酶(6LU7)结合能力的影响。结果显示化合物1b结合能达-6.87 kcal/mol，为抗COVID-19药物设计提供了新思路。

　　

在全球抗击COVID-19疫情的背景下，科学家们持续探索能够有效抑制SARS-CoV-2病毒复制的新型化合物。硫脲类衍生物因其独特的生物活性和分子结构可调性，已成为药物开发领域的重要研究对象。然而，取代基位置异构效应对其晶体堆积模式及生物活性的影响机制尚不明确，这成为制约该类化合物理性设计的关键科学问题。

为解决这一问题，来自利比亚班尼瓦利德大学的Hamza M. Abosadiya等研究人员开展了一项系统研究，成果发表在《Phosphorus, Sulfur, and Silicon and the Related Elements》期刊。他们设计合成了三个甲氧基位置异构的N-(4-氯丁酰基)硫脲衍生物，通过多学科交叉的研究策略，揭示了分子结构-晶体堆积-生物活性之间的内在关联。

本研究主要采用以下关键技术方法：采用溶液法合成三种硫脲异构体；运用X射线单晶衍射解析晶体结构；通过FT-IR和NMR(¹H和¹³C)进行光谱表征；基于B3LYP/6-311++G(d,p)理论水平进行DFT计算和NBO分析；利用分子对接技术评估与SARS-CoV-2主要蛋白酶(6LU7)的结合能力。

【合成与结构表征】

研究人员成功合成了三个甲氧基位置异构的硫脲衍生物：N-(4-氯丁酰基)-N'-(2-甲氧基苯基)硫脲(1a)、N-(4-氯丁酰基)-N'-(3-甲氧基苯基)硫脲(1b)和N-(4-氯丁酰基)-N'-(4-甲氧基苯基)硫脲(1c)。通过FT-IR光谱确认了硫脲特征官能团的存在，¹H和¹³C NMR谱图进一步验证了目标化合物的分子结构。

【晶体结构分析】

单晶X射线衍射结果显示，化合物1a属于单斜晶系，空间群为P2₁/n，而1b和1c则属于三斜晶系，空间群为Pī。特别值得注意的是，甲氧基取代位置对晶体堆积模式产生了显著影响：1a和1b通过N-H...S分子间氢键形成中心对称二聚体，而1c则同时通过N-H...O和N-H...S两种氢键相互作用形成一维链状结构。这一发现揭示了取代基位置异构对超分子组装行为的精细调控作用。

【理论计算研究】

在B3LYP/6-311++G(d,p)理论水平上进行的DFT计算表明，优化后的几何参数与固态实验数据高度吻合。NBO分析揭示了分子内重要的电子给体-受体相互作用，其中最强的相互作用对应硫脲氮原子孤对电子(LP)向C=S反键轨道(π*_C=S)的电子捐赠，在三个异构体中该相互作用的能量范围在56-90 kcal/mol之间。这一发现从电子结构层面解释了硫脲基团的稳定性及其在分子识别中的重要作用。

【分子对接研究】

为评估合成化合物的潜在抗病毒活性，研究人员进行了分子对接模拟，研究它们与SARS-CoV-2主要蛋白酶(6LU7)的相互作用。结果显示，1a、1b和1c与蛋白酶的结合能分别为-6.59、-6.87和-6.74 kcal/mol，其中间位甲氧基取代的异构体1b表现出最强的结合亲和力。这一结果暗示甲氧基取代位置可能通过影响分子构象和电子分布，进而调控与靶标蛋白的相互作用强度。

本研究通过实验与理论计算相结合的策略，系统阐明了甲氧基取代位置对硫脲衍生物晶体结构、电子性质和生物活性的影响规律。研究不仅为理解取代基位置异构效应提供了新的结构化学见解，而且为基于结构理性设计抗COVID-19药物先导化合物提供了重要参考。特别是化合物1b展现出的较强蛋白酶结合能力，提示其作为抗病毒药物开发候选分子的潜力，为后续生物学评价和研究奠定了坚实基础。这项研究体现了多学科交叉在药物发现中的重要性，展示了基础化学研究向生物医学应用转化的可行路径。