新型磺酰苯胺衍生物的绿色合成、DFT计算及分子对接研究：潜在抗糖尿病药物的开发

《Phosphorus, Sulfur, and Silicon and the Related Elements》：Synthesis, characterization, DFT, and molecular docking of 1,2,3,4-tetrahydro-isoquinoline/4-phenylpiperazine-sulfonyl benzamide derivatives as possible antidiabetic agents

本研究针对糖尿病治疗需求，开发了结合1,2,3,4-四氢异喹啉/4-苯基哌嗪的新型磺酰苯胺衍生物绿色合成方法。采用Preyssler杂多酸H14[NaP5W30O110]催化剂实现一锅法高效合成（收率最高达88%），通过DFT计算（B3LYP/6–311G(d,p)）分析电子特性，并利用分子对接证实其与人葡糖激酶（3IMX）具有优异结合亲和力（最高-10.8 kcal/mol），ADME/T预测显示良好成药性，为抗糖尿病药物研发提供新候选化合物。

　　

糖尿病作为全球性健康难题，其治疗药物的研发始终是医学界关注的焦点。人体内的葡糖激酶(Glucokinase, GCK)作为葡萄糖代谢的关键调节酶，已成为抗糖尿病药物的重要靶点。然而，现有GCK激活剂在稳定性和选择性方面仍存在局限，迫切需要开发新型高效低毒的先导化合物。

在此背景下，Chafika Bougheloum等研究人员在《Phosphorus, Sulfur, and Silicon and the Related Elements》发表的研究，开创性地将1,2,3,4-四氢异喹啉和4-苯基哌嗪结构单元引入磺酰苯胺骨架，设计合成了一系列具有潜在抗糖尿病活性的新型衍生物。该研究不仅建立了绿色高效的合成路线，还通过理论计算和生物信息学方法系统评估了化合物的理化性质及生物活性。

研究人员主要采用以下关键技术方法：首先利用Preyssler型杂多酸H₁₄[NaP₅W₃₀O₁₁₀]作为环境友好型非均相催化剂，开发一锅法合成工艺；通过核磁共振谱(¹H NMR、¹³C NMR)和质谱(MS)等技术进行结构确证；采用密度泛函理论(DFT)在B3LYP/6–311G(d,p)基组水平计算前线分子轨道能级；运用分子对接技术模拟化合物与人葡糖激酶(PDB ID: 3IMX)的相互作用；并借助ADME/T(吸收、分布、代谢、排泄/毒性)预测模型评估药代动力学特性。

合成与结构表征

研究团队成功开发出以Preyssler杂多酸催化的绿色合成路线，在温和条件下通过苯甲酰化试剂与磺酰胺类化合物的缩合反应，高效构建了目标分子的磺酰苯胺骨架。该方法的显著优势在于避免了传统合成中常用的有毒溶剂和腐蚀性试剂，最高收率达到88%。通过现代波谱分析技术(¹H NMR、¹³C NMR)和元素分析，确证了所有新化合物的化学结构，为后续活性研究奠定了物质基础。

DFT计算与电子性质分析

在B3LYP/6–311G(d,p)理论水平进行的密度泛函理论计算揭示了化合物的电子结构特征。最高占据分子轨道(HOMO)和最低未占分子轨道(LUMO)的能量差(ΔE)分析表明，所有合成化合物均具有适宜的动力学稳定性。前线轨道能级分布显示，电子云主要分布在杂环和磺酰基区域，这种电子特性有利于与生物大分子产生多种相互作用。值得关注的是，部分化合物的HOMO-LUMO能隙较小，提示其具有较高的化学反应活性，这可能与生物活性密切相关。

分子对接研究

分子对接结果显示，所有合成化合物都能有效嵌入人葡糖激酶(3IMX)的活性空腔，形成稳定的复合物结构。对接打分值分布在-8.5至-10.8 kcal/mol范围内，其中多个化合物的结合亲和力优于已知的GCK激活剂。进一步分析结合模式发现，磺酰基团与酶活性中心的ASP⁷⁸和LYS⁸⁵残基形成强氢键网络，而1,2,3,4-四氢异喹?环则通过π-π堆积作用与PHE¹⁶²和PHE³¹⁹发生疏水相互作用。这种多重结合模式不仅解释了高亲和力的成因，也为后续结构优化提供了明确方向。

ADME/T性质预测

药代动力学特性预测结果显示，大多数化合物符合Lipinski五规则(类药五原则)，具有较好的口服生物利用度。关键参数如极性表面积(TPSA)在75-95 ?²范围内，log P值维持在2.1-3.8之间，表明这些化合物能够较好地平衡亲水性和亲脂性。毒性预测表明该类结构无致突变性和心脏毒性风险，具备良好的安全性特征。

本研究通过多学科交叉的研究策略，成功实现了从分子设计到生物活性评价的完整药物发现流程。绿色合成方法的建立不仅为磺酰苯胺类化合物的制备提供了新范式，其高效性和环境友好性也符合现代药物化学的发展趋势。DFT计算从理论层面阐明了化合物的电子特性与反应活性之间的内在联系，而分子对接研究则从结构生物学角度揭示了化合物与靶标蛋白的相互作用机制。特别值得强调的是，这些新化合物展现出的优异结合亲和力和良好药代动力学特性，使其成为极具开发前景的抗糖尿病先导化合物。该研究为基于GCK靶点的抗糖尿病药物研发提供了新的结构类型和理论依据，对推动糖尿病治疗药物的创新具有重要意义。