欧前胡素通过抑制ADRA1D依赖性Th17细胞分化改善肥胖相关脂代谢紊乱的作用机制研究

《Scientific Reports》：Osthol ameliorates obesity-associated lipid metabolic disorders by inhibiting ADRA1D-dependent Th17 cell differentiation

本研究聚焦肥胖相关代谢紊乱的免疫调控机制，发现天然香豆素衍生物欧前胡素（OST）可通过靶向肾上腺素能受体α1D（ADRA1D）抑制辅助性T细胞17（Th17）分化，进而改善高脂饮食（HFD）诱导的脂代谢异常和慢性炎症。研究人员通过体内外实验证实，OST剂量依赖性地减轻小鼠体重增长、肝脏脂质沉积及脂肪组织肥大，并下调促炎因子IL-17A、IL-6、TNF-α表达。机制上，OST通过抑制ADRA1D及其下游ERK1/2/PI3K磷酸化，阻断Th17分化相关信号通路（IL-17RA/TRAF6/Act1）。ADRA1D过表达实验进一步验证了其作为OST关键靶点的必要性。该研究为免疫代谢疾病提供了新的治疗靶点和天然药物研发思路。

　　

随着全球肥胖患病率的持续攀升，肥胖相关代谢性疾病已成为21世纪公共健康的重大挑战。肥胖不仅导致白色脂肪组织（WAT）异常扩张和脂代谢紊乱（如高甘油三酯血症、游离脂肪酸升高），更引发慢性低度全身性炎症，进而促进胰岛素抵抗（IR）、非酒精性脂肪性肝病和动脉粥样硬化的发展。高脂饮食（HFD）诱导的代谢应激破坏脂肪细胞稳态，导致脂滴过度堆积和促炎细胞因子（如IL-6、TNF-α）大量分泌，形成代谢与炎症失调的恶性循环。尽管生活方式干预和药物疗法有一定效果，但肥胖发病机制的复杂性仍制约着特效疗法的开发。近年来，慢性炎症被确认为肥胖相关代谢紊乱的核心环节，其中CD4⁺ T细胞介导的免疫失调，尤其是辅助性T细胞17（Th17）的过度活化，成为连接免疫与代谢的关键枢纽。Th17细胞通过分泌IL-17A等细胞因子加剧胰岛素抵抗和肝脏脂肪变性，但调控其分化的上游机制，尤其是肾上腺素能受体的作用尚不明确。

在此背景下，来自中南大学湘雅药学院的Pei Li等研究人员在《Scientific Reports》发表论文，探究天然香豆素类化合物欧前胡素（Osthol, OST）是否通过靶向ADRA1D调控Th17分化改善肥胖相关代谢紊乱。研究团队通过生物信息学分析预测ADRA1D为OST潜在作用靶点，并利用HFD诱导的肥胖小鼠模型及体外细胞实验（原代CD4⁺ T细胞Th17极化模型、3T3-L1脂肪细胞）进行验证。关键技术方法包括：体内代谢参数（血清TG、TC、FFA、ALT、AST）检测、组织病理学（H&E染色、油红O染色）、流式细胞术分析Th17细胞比例、免疫荧光/免疫组化检测炎症因子表达、Western blot和RT-qPCR分析关键信号分子，以及通过腺相关病毒（AAV）介导的ADRA1D过表达实验验证靶点特异性。

OST ameliorates HFD-induced adipose metabolic dysregulation and hepatic lipid deposition in mice

研究发现OST剂量依赖性地抑制HFD小鼠体重增长，减少肝脏和脂肪组织重量，降低血清TG、TC、FFA水平及肝酶（ALT、AST）活性。组织学显示OST改善脂肪细胞肥大和肝脏脂质沉积。

OST attenuates systemic inflammation and downregulates Th17-related factor expression

KEGG富集分析提示OST作用与Th17分化通路密切相关。流式细胞术和免疫染色显示OST降低脾脏CD4⁺IL-17A⁺细胞比例和肝脏CD4⁺RORγt⁺细胞浸润，并下调血清IL-6、IL-1β、TNF-α、IL-17A水平。

OST inhibits Th17 cell differentiation in vitro

体外Th17极化模型中，OST剂量依赖性地抑制CD4⁺IL-17A⁺细胞生成，降低RORγt、IL-17A、IL-17RA、TRAF6、Act1表达，并逆转促炎/抗炎细胞因子失衡。

OST suppresses Th17 differentiation via an ADRA1D-dependent mechanism

生物信息学筛选出OST潜在靶点ADRA1D。过表达ADRA1D可逆转OST对Th17分化相关基因（IL-17A、RORγt）和炎症因子表达的抑制作用，证实ADRA1D是OST作用的关键介质。

OST regulates adipocyte lipid metabolism via ADRA1D

在3T3-L1脂肪细胞中，OST减少脂滴积累和TG含量，下调脂肪生成基因FASN、PPARγ表达，抑制ERK1/2和PI3K磷酸化。ADRA1D过表达可拮抗上述效应。

ADRA1D overexpression attenuates the metabolic and immunomodulatory effects of OST in vivo

体内过表达ADRA1D部分逆转OST对体重、血脂、肝功、炎症细胞浸润及组织病理的改善作用，进一步确认OST的代谢与免疫调节作用依赖于ADRA1D信号轴。

本研究首次揭示OST通过靶向ADRA1D抑制Th17细胞分化，打破肥胖中脂代谢紊乱与慢性炎症的恶性循环。ADRA1D作为G蛋白偶联受体（GPCR）家族成员，其拮抗剂OST可同时调控免疫应答和脂代谢，为开发基于天然化合物的免疫代谢疾病疗法提供了新思路。研究局限性包括缺乏人体样本验证及ADRA1D敲除模型支持，未来需开展临床前药代动力学和安全性评价以推动转化。该工作不仅阐明了OST的多靶点药理特性，更将ADRA1D确立为肥胖相关代谢炎症的潜在治疗靶标，为天然药物研发提供了理论依据。