多巴胺转运体与脑电图生物标志物在路易体痴呆中的独立及互补作用研究

《Scientific Reports》：Implication of dopamine transporter and electroencephalography biomarkers in dementia with lewy bodies

本研究旨在阐明多巴胺转运体（DAT）成像与脑电图（EEG）生物标志物在路易体痴呆（DLB）临床特征中的独立与互补关联。研究人员对120例DLB患者进行回顾性分析，发现DAT与EEG生物标志物可独立且互补地解释DLB的临床症状：波动性认知障碍与颞叶θ波功率增高及壳核DAT摄取降低相关；视幻觉和快速眼动睡眠行为障碍（RBD）主要与壳核DAT摄取降低有关；认知功能障碍则主要由EEG生物标志物（如中央-顶叶β波功率降低）解释。该研究支持将DAT与EEG作为DLB疾病监测的多模态生物标志物。

　　

路易体痴呆（Dementia with Lewy Bodies, DLB）是仅次于阿尔茨海默病（Alzheimer's Disease, AD）的第二大常见神经退行性痴呆病因。然而，与AD拥有相对明确的淀粉样蛋白（Aβ）和tau病理生物标志物不同，DLB的诊断在很大程度上依赖于临床表现和一些间接反映路易体病理的生物标志物。根据国际DLB联盟第四版诊断标准，多巴胺转运体（Dopamine Transporter, DAT）成像显示纹状体摄取降低是DLB的“指示性”生物标志物之一，而脑电图（Electroencephalography, EEG）上出现的后头部慢波活动（主要位于前α和θ频段）则被列为“支持性”生物标志物。尽管DAT和EEG生物标志物在DLB诊断中的价值已得到认可，但关于它们与DLB各种核心临床症状（如认知波动、视幻觉、快速眼动睡眠行为障碍（Rapid Eye Movement Sleep Behavior Disorder, RBD）以及认知功能障碍）之间关联的研究结果却存在不一致之处。例如，有些研究发现纹状体DAT摄取与运动性帕金森综合征显著相关，而另一些研究则未发现这种关联。同样，EEG变化与特定临床症状的关系也尚未完全阐明。更重要的是，DAT成像（主要反映黑质纹状体多巴胺能通路的功能）和EEG（可能反映丘脑皮质连接功能障碍或胆碱能系统功能紊乱）可能捕捉了DLB病理生理过程的不同侧面，但它们对DLB临床症状的独立贡献及相互关系仍不明确。为了解决这一知识空白，由Kyoungwon Baik和Seun Jeon等人领导的研究团队开展了一项研究，旨在深入探讨DAT成像生物标志物、EEG生物标志物与DLB临床症状三者之间的复杂关系。他们的核心假设是：这两种生物标志物可能对DLB的临床症状产生独立的影响。这项研究的结果近期发表在《Scientific Reports》期刊上。

为了验证假设，研究人员进行了一项回顾性研究，共纳入了120名符合第四版DLB联盟诊断标准的“很可能DLB”患者。所有患者均接受了详细的神经系统检查、全面的神经心理学测试、DAT正电子发射断层扫描（Positron Emission Tomography, PET）、3特斯拉脑磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging, MRI）以及静息态EEG检查。此外，还通过淀粉样蛋白PET评估了共存的Aβ病理。DLB的核心临床特征，包括帕金森症、RBD、视幻觉和认知波动，均通过半结构化问卷对照料者进行访谈评估。帕金森症的严重程度使用改良版运动障碍协会统一帕金森病评定量表第三部分（modified Unified Parkinson's Disease Rating Scale part III, mUPDRS）进行评估。EEG数据经过严格的预处理（包括滤波、伪迹去除、独立成分分析等），计算了不同脑叶（额叶、中央区、颞叶、顶叶、枕叶）的绝对和相对功率谱密度（包括δ、θ、α1、α2、β1、β2、γ频段）以及θ/β比值（Theta-to-Beta Ratio, TBR）。DAT PET图像经过处理，计算了腹侧纹状体（Ventral Striatum, VST）、尾状核和壳核的标准摄取值比值（Standardized Uptake Value Ratio, SUVR），并以经过白质高信号（White Matter Hyperintensity, WMH）校正后的枕叶白质作为参考区。统计分析分为两步：首先，通过偏相关分析（针对连续变量如认知测试分数）和单变量逻辑回归分析（针对分类变量如临床症状），筛选出与各临床结果显著相关的EEG和DAT生物标志物（经过错误发现率False Discovery Rate, FDR校正）；其次，利用筛选出的生物标志物构建多变量回归模型（线性或逻辑回归），评估所有可能的组合，并选择赤池信息量准则（Akaike Information Criterion, AIC）值最低的模型作为最佳拟合模型，以确定最能解释临床症状的生物标志物组合。所有模型均调整了年龄、性别和教育水平等混杂因素。

demographics和临床特征

研究队列包括120名DLB患者，平均年龄为76.8±6.3岁，男性占43.3%。一半患者存在共病AD病理。核心临床症状方面，50%的患者存在认知波动，22.5%有视幻觉，26.7%有RBD。平均mUPDRS得分为27.4±7.6，平均简易精神状态检查（Mini-Mental State Examination, MMSE）得分为20.9±5.2，平均临床痴呆评定量表总和（Clinical Dementia Rating-Sum of Boxes, CDR-SOB）为4.1±3.2。

DAT与EEG生物标志物之间的关联

偏相关分析显示，较低的VST DAT摄取与较高的全脑叶TBR、较高的中央区和顶叶θ功率相关，而与较高的颞叶β1功率和枕叶β2功率相关。尾状核和壳核的DAT摄取与EEG生物标志物无显著相关性。这表明中脑边缘多巴胺能通路（投射至VST）的功能障碍可能与DLB中观察到的EEG减慢（θ功率增加，β功率降低）有关。

生物标志物与DLB核心临床特征的单变量关联

逻辑回归分析表明，较高的各脑叶TBR和θ功率以及较低的β1功率与认知波动的风险增加相关。视幻觉和RBD与EEG生物标志物无显著关联。较低的VST、壳核和尾状核DAT摄取与认知波动风险增加相关。较低的VST和壳核DAT摄取以及较高的尾状核与后壳核DAT摄取比值与视幻觉风险增加相关。较低的壳核DAT摄取和较高的尾状核与后壳核DAT摄取比值与RBD风险增加相关。

生物标志物与DLB核心临床特征的多变量关联

多变量逻辑回归分析确定了最佳拟合模型：对于认知波动，最佳模型同时包含较高的颞叶θ相对功率和较低的壳核DAT摄取，两者独立贡献于波动风险。对于视幻觉，最佳模型仅包含较低的壳核DAT摄取。对于RBD，最佳模型也仅包含较低的壳核DAT摄取。

生物标志物与认知测试分数的偏相关分析

多项认知测试分数（如波士顿命名测试、复杂图形测验复制、语义流畅性、Stroop色词测试等）与广泛的EEG生物标志物显著相关，包括后主导节律（Posterior Dominant Rhythm, PDR）频率、各脑叶TBR、θ功率和β功率。在DAT生物标志物中，仅VST和尾状核DAT摄取与语义流畅性测试分数相关。数字跨度逆背、首尔言语学习测试延迟回忆和Rey复杂图形测试延迟回忆分数与任何EEG或DAT参数均无显著关联。

生物标志物与认知测试分数的多变量关联

多变量线性回归分析显示，对于大多数认知领域（如命名、视觉空间构造、语音流畅性、执行功能），最佳拟合模型仅包含EEG生物标志物。例如，较低的中央区β1功率最能解释较低的命名分数；较低的顶叶β1功率最能解释较低的视觉空间构造分数；较高的顶叶θ功率最能解释较低的语音流畅性分数；较高的顶叶TBR最能解释较低的执行功能分数。然而，对于语义流畅性功能障碍，最佳模型则同时包含了较高的颞叶TBR和较低的尾状核DAT摄取，表明EEG和DAT生物标志物在此具有互补的解释价值。

本研究通过综合评估DAT成像和EEG生物标志物，深入揭示了它们在DLB临床症状中的独立和互补作用。主要结论包括：首先，EEG和DAT生物标志物在很大程度上独立地、有时是互补地关联于DLB的临床特征。其次，不同的核心症状由不同的生物标志物组合最佳解释：认知波动由颞叶θ功率增高（EEG）和壳核DAT摄取降低（DAT）共同预测；视幻觉和RBD主要由壳核DAT摄取降低解释；而认知功能障碍则主要与EEG生物标志物（如β功率降低、θ功率增高、TBR增高）相关，仅语义流畅性障碍额外受到尾状核DAT摄取降低的影响。第三，EEG减慢模式（θ功率增高、β功率降低）与腹侧纹状体（VST）的DAT摄取降低相关，提示中脑边缘多巴胺能通路可能参与了DLB的EEG异常。这些发现强调了DAT成像和EEG作为多模态生物标志物在DLB疾病表征和监测中的潜在价值。它们不仅有助于理解DLB异质性临床表现背后的不同病理生理机制（如多巴胺能、胆碱能及皮层网络功能障碍），也为未来针对特定症状群的靶向治疗和疾病修饰疗法的临床试验提供了有用的工具。该研究支持在DLB的临床实践和研究中整合多模态生物标志物策略，以更全面地评估疾病状态和进展。