新型橙酮衍生物作为亚微摩尔级CK2抑制剂的发现及其抗肿瘤潜力

《Journal of Histotechnology》：Discovery of new aurone derivatives as submicromolar CK2 inhibitors

本研究报道了54种新型橙酮（aurone）衍生物作为蛋白激酶CK2抑制剂的系统性筛选，其中17种化合物表现出亚微摩尔级活性。最具潜力的抑制剂BFO25在100 μM ATP浓度下IC50达3 nM。研究通过分子对接揭示了关键结合模式：A环苯并基团与Leu45的疏水作用、B环R4'位氢键受体与Lys68的相互作用，以及R3'位卤素取代基对活性的增强效应。该研究为基于橙酮骨架的靶向抗癌药物开发提供了新思路。

　　

引言

蛋白激酶CK2作为丝氨酸/苏氨酸激酶家族的重要成员，通过调控STAT3、PI3K/Akt、TNF-α等关键信号通路参与细胞生命活动。其异常表达与癌症、病毒感染等多种疾病密切相关，使得CK2成为极具潜力的治疗靶点。目前已有CX-4945（silmitasertib）等抑制剂进入临床试验阶段。橙酮类化合物因其独特的杂环结构和可修饰性，近年来被发现在CK2抑制方面展现出良好前景。

材料与方法

研究采用重组人源CK2α亚基，通过发光法（Kinase-Glo?试剂盒）和毛细管电泳法（CE）双重验证抑制剂活性。发光法初步筛选54种橙酮衍生物在1μM浓度下的抑制率，CE法则精确测定活性化合物的半数抑制浓度（IC₅₀）。分子对接使用MzDOCK软件，以3NSZ晶体结构为模板分析化合物与ATP结合位点的相互作用模式。

结果

发光法筛选发现6种抑制率超80%的候选化合物（BFO22-27）。活性分析表明4,5-位苯并取代的橙酮衍生物活性显著优于6,7-位取代物，其中BFO25（3 nM）和BFO27（6 nM）表现最佳。CE法测得的IC₅₀值均处于亚微摩尔级别，且抑制曲线符合Hill方程。

分子对接结果显示，活性化合物通过三组关键相互作用结合CK2：C环羰基与Val116形成氢键；A环苯并基团与Leu45产生疏水作用；B环R4'位羟基与Lys68形成氢键网络，而R3'位卤素取代基（氯/溴）可通过疏水作用增强与Val53、Lys68的结合。

讨论

结构-活性关系（SAR）分析揭示：A环4,5-位苯并取代是维持活性的关键结构特征，其通过增强与Leu45的疏水接触提高抑制效能；B环R3'-R4'位取代基组合直接影响抑制强度，卤素取代物活性遵循Cl≥Br>OCH₃的规律。与黄酮类抑制剂相比，橙酮衍生物通过相似的结合模式实现ATP竞争性抑制，但苯并取代模式与B环修饰策略为其带来独特优势。

结论

本研究证实橙酮骨架可作为高效CK2抑制剂的优势结构，其中BFO25的纳摩尔级活性尤为突出。关键药效团包括：A环苯并取代基、B环R4'位氢键受体以及R3'位卤素取代基。该研究不仅为CK2靶向药物开发提供了新化学实体，更通过精细的构效关系解析为后续优化指明了方向。