基于计算化学的海洋源pVHL-HIF1α相互作用抑制剂发现研究：从药效团模型到DFT计算

《Molecular Simulation》：Computational insights into marine-derived pVHL-HIF1α inhibitors: pharmacophore modelling, molecular docking, MD simulations, MM/PBSA and DFT studies

本研究针对肿瘤缺氧适应的关键靶点HIF1，旨在开发新型pVHL-HIF1α相互作用抑制剂。研究人员通过计算机辅助药物设计方法，对约88,000种海洋天然产物进行筛选，结合药效团建模、分子对接、500 ns分子动力学模拟、MM/PBSA结合自由能计算及DFT理论计算，最终鉴定出三种具有高结合亲和力、优异稳定性（低HOMO–LUMO能隙）的海洋来源先导化合物（CMNPD_39331等），为后续抗肿瘤药物研发提供了重要候选分子。

　　

缺氧诱导因子1（Hypoxia-inducible factor 1, HIF1）在肿瘤适应缺氧环境中扮演核心角色，因此成为极具吸引力的抗癌靶点。尽管pVHL（von Hippel-Lindau tumor suppressor protein）与HIF1α相互作用的抑制剂已有探索，但目前尚无药物进入临床使用。本研究采用计算机辅助药物设计策略，着眼于海洋天然产物因其高效力和低副作用而作为潜在抑制剂的优势。研究团队首先构建了基于能量的药效团模型，对约88,000个化合物进行了初步筛选；随后通过分子对接技术，进一步优选出结合能力最强的候选分子。其中，三种海洋来源化合物（CMNPD_39331、MarinLit_30760和MarinLit_27313）展现出与pVHL蛋白关键氨基酸残基的强烈结合亲和力及有利相互作用模式。长达500纳秒的分子动力学模拟结果证实，这些化合物与蛋白质形成的复合物结构非常稳定。MM/PBSA（Molecular Mechanics/Poisson-Boltzmann Surface Area）结合自由能分析则揭示，范德华力相互作用对结合过程的贡献尤为显著。进一步的密度泛函理论（Density Functional Theory, DFT）计算表明，这三种化合物拥有最低的最高占据分子轨道-最低未占分子轨道（HOMO–LUMO）能隙，这预示着它们具备良好的化学稳定性和反应活性。综合以上多层次计算生物学证据，本研究认为这三种海洋来源化合物是值得进行后续生化与药理学评估的潜力先导化合物。