基于网络的聚类分析和统计评估，用于阐明EZH2抑制剂的结构-活性关系

《SAR and QSAR in Environmental Research》：Network-based clustering and statistical evaluation to elucidate structure-activity relationships of EZH2 inhibitors

EZH2抑制剂结构多样性及活性规律分析，通过化学信息学方法对531个化合物进行聚类和化学空间可视化，筛选出5个高活性结构簇（6/16/20/21/31），发现吡咯-苯胺衍生物（含哌啶/哌咯烷结构）及芳香环/胺基是关键活性基团。

　　

摘要

Zeste同源物2（EZH2）抑制剂已显示出选择性的疗效，但其更广泛的治疗潜力仍有限，这突显了阐明其活性结构基础的必要性。我们研究的核心目标是系统分析已知EZH2抑制剂的结构多样性和活性模式，以提供指导进一步优化药物骨架的见解。我们通过包含聚类、骨架识别、活性差异检测和化学空间可视化的化学信息学流程，从ChEMBL中检索了531种潜在的EZH2抑制剂。利用RDKit和NetworkX工具，生成了94个化合物簇，其中13个簇包含10种或更多化合物。值得注意的是，簇6、16、20、21和31在结构同质性和富集得分方面表现出良好的平衡，表明这些化合物在结构-活性关系（SAR）优化中具有化学凝聚性和生物学相关性。统计分析显示，不同簇之间的平均pIC₅₀值存在显著差异，这表明它们的活性分布与特定的结构基团有关。骨架分析发现，吡咯-苯甲酰胺衍生物（尤其是含有吗啉和哌啶基团的衍生物）在高效抑制剂中较为常见。进一步的结构分析表明，芳香环和芳香胺基团与生物活性呈正相关。这些发现揭示了EZH2抑制剂的关键SAR特征，并为骨架优化、先导化合物筛选和活性改进提供了指导。