Ret与Ednrb协同调控阈值决定肠神经嵴细胞命运转变在先天性巨结肠症中的作用机制

《Proceedings of the National Academy of Sciences》：Joint disruption of Ret and Ednrb transcription shifts cell fate trajectories in the enteric nervous system in Hirschsprung disease

本研究针对先天性巨结肠症（HSCR）中RET/EDNRB基因调控网络（GRN）变异导致肠神经系统（ENS）发育异常的机制，通过构建Ret/Ednrb单/双基因减功能等位点小鼠模型，结合组织与单细胞转录组分析，首次揭示两基因表达协同降低至临界阈值时引发细胞命运轨迹重构，从而阐明多基因缺陷累积导致肠神经节缺失的定量调控规律。

　　

尽管存在广泛的遗传异质性，先天性巨结肠症（Hirschsprung disease, HSCR）中72%的致病等位基因源自肠神经系统（enteric nervous system, ENS）中RET与EDNRB基因调控网络（gene regulatory network, GRN）的编码区及调控区变异。为解析这些遗传缺陷导致肠神经元丢失的机制，研究人员构建了四类携带Ret或Ednrb单/双基因减功能等位点的小鼠品系（含野生型对照），通过对这五类模型发育期及出生后胃肠道的ENS组织与单细胞基因表达谱分析，获得三项重要发现：其一，Ret与Ednrb的功能缺陷（而非完全缺失）足以诱发HSCR表型；其二，两基因间存在强烈的反式相互作用（trans interactions）；其三，这种互作被破坏后会触发细胞命运转变以代偿神经元损失。最关键的是，研究证实当两种受体在肠神经嵴来源细胞（enteric neural crest-derived cells, ENCDCs）中的联合信号活性低于特定阈值时，会引发分子临界点（molecular tipping point）——此时原本轻微的细胞缺陷将急剧恶化为无神经节症（aganglionosis）。这项针对多因子疾病的小鼠模型研究，首次从基因型→基因表达→细胞身份→功能表型四个层面完整揭示了GRN内遗传缺陷剂量增加导致的定量失调机制。尤为重要的是，该研究确立了只有当两个受体基因表达均严重受损、并由此破坏正常及代偿性细胞命运轨迹时，才会最终导致无神经节症的发生。