靶向Cul3介导的脂肪形成通路——泛素化抑制剂抗肥胖作用新机制

《Proceedings of the National Academy of Sciences》：Adipose cullin 3 mediates the antiobesity effect of pan neddylation inhibitors

本研究针对肥胖治疗中CRLs特异性作用机制不明确的问题，通过动物模型发现泛素化抑制剂TAS4464通过抑制Cul3-NRF2通路调控脂肪生成，为代谢疾病治疗提供了新靶点。

　　

Cullin环E3连接酶（CRLs）作为最大的多亚基泛素E3连接酶家族，其支架蛋白cullin需要通过泛素化修饰激活活性。研究发现肥胖小鼠肝脏和脂肪组织中泛素化活性升高，而泛素化抑制剂TAS4464能逆转肥胖并改善胰岛素敏感性。其中cullin 3（Cul3）被证实是脂肪细胞分化和肥大的关键调节因子：脂肪细胞中Cul3完全缺失会抑制脂肪扩张并引发异位脂肪沉积，而单倍体不足则能模拟TAS4464的代谢改善作用。机制上，Cul3抑制会稳定核因子E2相关因子2（NRF2），进而通过抑制脂肪生成通路（lipogenesis）阻碍脂肪细胞分化。这些发现揭示了Cul3是泛素化抑制剂抗肥胖作用的下游效应器。