综述：结构或尺寸可变的肽基抗菌生物材料：设计策略、功能与应用

《Acta Biomaterialia》：Structure- or size-transformable peptide-based antibacterial biomaterials: Design strategies, functions, and applications

本综述系统阐述了结构/尺寸可变肽基抗菌生物材料（SSTPABs）的设计策略与功能应用。文章聚焦SSTPABs响应细菌感染微环境内源性刺激（如低pH、异常酶、活性氧ROS）或外源性刺激（光、超声）实现尺寸动态转换的四大类型（单体-纳米结构、纳米结构-单体、同种/异种纳米结构间转换），重点解析其在增强生物膜穿透、感染部位富集滞留、控制药物释放及细菌特异性捕获四大功能优势，为应对复杂感染环境提供了创新解决方案。

　　

引言：应对细菌感染的新策略

细菌感染已成为全球公共卫生的重大挑战。传统抗生素由于副作用大、靶向性差、抗菌谱窄及药代动力学不理想等问题，难以满足临床感染治疗的需求。尤其值得注意的是，畜牧业中已明确禁止使用抗生素作为饲料添加剂。因此，开发高效、安全、可持续的抗菌策略以应对日益严峻的细菌感染问题迫在眉睫。

肽基抗菌生物材料因其优异的生物相容性、可降解性和生物活性而备受关注。然而，无法发生尺寸转换的肽基抗菌生物材料在应对复杂细菌感染环境时仍存在显著局限：小尺寸材料穿透力强但易被快速代谢清除；大尺寸材料滞留时间长却难以有效穿透生物膜发挥作用。结构或尺寸可变的肽基抗菌生物材料（SSTPABs）应运而生，它能够响应内部（如感染部位的低pH值、异常表达的酶、升高的活性氧ROS水平、细菌膜特异性受体）或外部（如光、超声波）环境刺激，在不同尺寸间灵活转换，从而集成多种尺寸优势于一身，成为解决传统肽基材料功能局限的理想策略。

SSTPABs的尺寸转换类型

根据转换过程，SSTPABs可分为四种主要类型：

从单体到纳米结构的转换

单体肽结构简单，免疫原性低，合成相对容易，但其蛋白酶稳定性差，在体内易被肝脏、肾脏等器官快速摄取清除。通过设计，这些单体肽可在病理微环境中特异性响应内源性刺激（如特定酶、低pH、高ROS）或外源性刺激（如光），发生原位自组装，形成具有活性的纳米结构。这种“智能”组装不仅保护肽免遭蛋白酶降解，延长其半衰期，更能将活性形式特异性地富集于病变部位，实现精准打击。

从纳米结构到单体的转换

基于纳米载体的药物递送系统因其高效低毒而广受关注。SSTPABs可被设计为在生理环境中稳定循环的纳米结构，到达感染部位后，响应微环境特征（如细菌分泌的酶）发生解组装，释放出小尺寸的单体药物。这种可控释放策略有助于提高药物在感染病灶内的局部浓度，增强杀菌效果，同时减少对正常组织的损伤。

相同纳米结构间的尺寸转换

有时，功能需求要求材料在同一形态的纳米结构之间进行尺寸调整。例如，为了同时实现深层穿透和长效滞留，材料可能需要从较小的纳米颗粒转换为较大的纳米颗粒。这种转换通常通过调节分子间作用力（如氢键、疏水作用）来实现，响应诸如pH变化或酶切等刺激，改变其聚集状态，从而灵活适应治疗过程中的不同阶段需求。

不同纳米结构间的尺寸转换

不同的纳米形貌（如纳米颗粒、纳米片、纳米管）各具独特优势。SSTPABs可以实现不同纳米结构之间的可逆或不可逆转换。例如，从纳米纤维转变为纳米粒子可能涉及肽二级结构从β-折叠到α-螺旋或无规卷曲的重组。这种形貌转换能力使得材料能够按需呈现不同的功能特性，如从利于穿透的细小颗粒转变为利于表面覆盖的片状结构，或者从实心结构转变为可用于载药的管状结构，极大丰富了其应用场景。

SSTPABs的关键功能应用

凭借其尺寸可变特性，SSTPABs在细菌感染治疗中展现出多种关键功能：

增强生物膜穿透效率

细菌生物膜形成的物理屏障是传统抗菌剂难以逾越的障碍。SSTPABs可以较小的尺寸形态（如单体或小纳米粒）高效穿透生物膜基质，到达深层菌群；随后，在膜内微环境刺激下，可转变为较大尺寸结构，实现药物在病灶处的富集与缓释，彻底清除生物膜。

提高感染部位的富集与滞留

利用感染部位特有的微环境（如微酸性、高酶活性）或外源引导（如磁靶向、光热效应），SSTPABs可智能地在病灶处发生尺寸转变（如从小变大），从而增强其在该部位的滞留能力，延长作用时间，提高治疗效率，并减少全身暴露带来的副作用。

控制药物释放

将抗菌药物（包括传统抗生素或抗菌肽本身）负载于SSTPABs中，可以通过尺寸转换过程实现对药物释放的精准控制。纳米结构在感染位点解离或重构的过程，往往伴随着药物的按需释放，避免了药物的突释现象，实现了长效、可控的治疗。

实现细菌特异性捕获

通过修饰靶向基团（如特异性识别细菌表面受体的配体），SSTPABs能够主动捕获并结合细菌。尺寸转换特性可进一步优化这一过程，例如，材料在捕获细菌后发生聚集，尺寸增大，从而更易被免疫系统识别清除，或者将细菌“困”于材料网络中，防止其扩散。

总结与展望

SSTPABs通过巧妙的分子设计，将尺寸转换特性与抗菌功能相结合，为应对复杂细菌感染提供了高度适应性平台。其设计策略紧密围绕细菌感染微环境的特征（内源性刺激）和可外部操控的物理因素（外源性刺激）展开。尽管SSTPABs展现出巨大潜力，但其临床转化仍面临一些挑战，包括大规模生产的成本控制、材料在复杂生理环境中的稳定性、药物负载与释放的精确调控以及长期生物相容性等问题的深入评估。未来的研究需要更深入地理解材料结构-性能-功能之间的关系，优化刺激响应效率，并拓展其在多重耐药菌感染、慢性伤口愈合、医疗器械相关感染等具体场景中的应用。相信随着多学科交叉合作的深入，SSTPABs必将在畜牧业、纳米技术和生物医学领域发挥越来越重要的作用。