综述：亚细胞双靶点治疗策略：干扰炎症性疾病中的线粒体-内质网通讯

《Acta Biomaterialia》：Subcellular two-pronged targeting therapeutics: disrupting mitochondria-endoplasmic reticulum communication in inflammatory disorders

本文系统综述了线粒体-内质网膜接触复合体（MAMs）在炎症疾病中的病理作用，指出单靶向治疗的局限性，强调需通过调控MAMs实现线粒体与内质网双靶向干预。重点总结了纳米递送系统在靶向调控ER应激和线粒体功能障碍中的创新策略，为设计高效抗炎治疗提供了新思路。

　　在细胞生物学研究中，线粒体和内质网（ER）作为两个关键的细胞器，长期以来被认为是独立运作的。然而，越来越多的证据表明，它们之间存在紧密的物理和功能联系，这种联系主要通过一种特殊的接触结构——线粒体相关内质网膜（MAMs）实现。MAMs不仅是细胞器之间的重要连接点，更在调控细胞代谢、信号传导和应激反应中发挥着不可替代的作用。特别是在炎症性疾病的发展过程中，MAMs作为细胞内两个关键系统之间的桥梁，其功能异常会显著影响炎症反应的进程，从而成为治疗炎症性疾病的重要靶点。

线粒体作为细胞的能量工厂，不仅负责ATP的合成，还参与细胞凋亡、氧化还原平衡以及钙离子（Ca2?）的调控。它们的外膜富含孔道，允许小分子的自由扩散，而内膜则具有较强的负膜电位，这一特性对于维持线粒体内的红ox反应和ATP生成至关重要。内质网则是细胞中负责蛋白质折叠、脂质合成和Ca2?储存的主要场所，其结构由片层和动态的管状结构组成。由于线粒体和内质网在细胞生理过程中扮演相似角色，它们之间形成了物理和功能上的联系，这种联系通过MAMs得以实现。

MAMs是线粒体和内质网之间形成的物理连接，距离通常在10至100纳米之间。它们不仅作为细胞器间的信息交换平台，还在调控细胞代谢、信号传导和应激反应中起着关键作用。在正常生理条件下，MAMs可以作为调节Ca2?信号传导、代谢适应和应激反应的中心枢纽。然而，当细胞受到炎症刺激时，MAMs的功能会发生改变，导致Ca2?从内质网向线粒体大量转移。这种过度的Ca2?流入会引发活性氧（ROS）的异常生成，进而破坏线粒体结构并激活NLRP3炎症小体。NLRP3炎症小体的激活会导致促炎性细胞因子的大量释放，进一步加重内质网中的蛋白质折叠异常，从而形成一个正反馈循环，持续加剧炎症反应。

这一复杂的机制表明，线粒体和内质网之间的相互作用在炎症性疾病的发生发展中具有深远的影响。因此，单纯针对线粒体或内质网的治疗策略可能无法有效抑制炎症信号的激活，因为炎症反应的持续存在往往依赖于这两个细胞器之间的病理交叉作用。为了更有效地干预炎症性疾病，科学家们开始关注同时调控线粒体和内质网功能的双靶向策略。这种策略不仅可以阻断炎症信号的传递，还能够恢复细胞器之间的正常通讯，从而实现对炎症反应的精准控制。

为了实现对线粒体和内质网的精准靶向，需要设计能够穿越细胞膜并选择性积累在目标细胞器中的药物载体。这些载体需要具备合理的理化性质，如大小、电荷和形状等，以避免非特异性结合并提高药物递送效率。此外，针对性配体的修饰也至关重要，可以增强药物载体与特定细胞器的结合能力，从而实现高效递送。同时，刺激响应型纳米材料的设计可以实现药物在特定环境下的释放，如pH、温度或酶的变化。这种智能递送系统在克服生理屏障方面具有显著优势，尤其是在针对如血脑屏障（BBB）等复杂屏障时，需要对药物载体进行精密设计，以确保其能够有效穿透屏障并到达靶点。

近年来，基于纳米材料的药物递送系统（DDS）因其可调的理化性质、易于表面修饰以及良好的药物负载能力而受到广泛关注。这些系统能够根据需要调整尺寸、形状和表面电荷，以提高其在体内的稳定性和靶向性。然而，尽管已有大量研究关注线粒体和内质网之间的相互作用，专门针对这两个细胞器同时进行调控的药物递送系统仍较为罕见。因此，对这类系统的综述不仅有助于揭示其在炎症性疾病治疗中的潜力，还能够为未来的药物研发提供新的思路。

本文综述了线粒体和内质网的结构与功能，阐明了它们通过MAMs相互作用在炎症性疾病发生发展中的作用。同时，系统总结了当前针对线粒体和内质网的药物递送策略，特别强调了双靶向策略在调控线粒体和内质网功能方面的治疗潜力。此外，本文还讨论了当前MAMs靶向治疗策略所面临的挑战和未来发展方向。通过对这些内容的深入分析，本文旨在为研究者提供一个全面的框架，帮助他们更好地理解如何通过同时调控线粒体和内质网的功能来治疗炎症性疾病，并推动相关领域的进一步发展。

线粒体和内质网的相互作用不仅局限于基础的代谢和信号传导，更在炎症反应的多个环节中发挥关键作用。例如，在炎症刺激下，Ca2?从内质网向线粒体的转移会引发ROS的异常生成，导致线粒体功能受损，并进一步激活NLRP3炎症小体。NLRP3炎症小体的激活会引发促炎性细胞因子的大量释放，从而加剧内质网中的蛋白质折叠异常，形成一个恶性循环。这一循环不仅会加重炎症反应，还可能导致细胞功能的进一步紊乱，甚至引发细胞凋亡。因此，调控MAMs的功能，打破这一正反馈循环，是治疗炎症性疾病的重要途径。

为了实现对MAMs的精准调控，需要开发能够选择性识别并结合MAMs的药物载体。这些载体不仅需要具备合理的理化性质，还需要在设计上考虑其在细胞内的定位和释放机制。例如，通过在药物载体表面修饰特定的靶向配体，可以增强其对MAMs的识别能力，从而实现更高效的药物递送。此外，针对MAMs的药物递送系统还需要考虑其在体内环境中的稳定性，避免药物在到达靶点前被快速清除。因此，开发具有较长循环时间、良好组织渗透能力和精准靶向能力的药物载体，是实现对MAMs有效调控的关键。

同时，调控MAMs的药物递送系统还需要考虑其在不同炎症性疾病中的应用潜力。例如，针对代谢性疾病、神经退行性疾病和自身免疫性疾病，MAMs靶向策略可能需要不同的设计和优化。在某些疾病中，MAMs的异常可能主要表现为Ca2?信号传导的紊乱，而在其他疾病中，可能更多地与ROS的异常生成相关。因此，针对不同类型的炎症反应，需要开发具有不同作用机制的药物递送系统，以实现对MAMs的精准调控。

此外，MAMs的动态性也决定了其在炎症反应中的复杂性。在炎症条件下，MAMs的结构和功能可能会发生显著变化，这种变化可能影响药物在细胞内的分布和作用。因此，开发能够适应MAMs动态变化的药物递送系统，是提高治疗效果的关键。这要求药物载体不仅能够精准识别MAMs，还需要具备一定的灵活性，以适应不同细胞状态下的结构变化。

在实际应用中，MAMs靶向策略的开发面临诸多挑战。首先，如何实现对MAMs的精准识别和结合，是当前研究的一个难点。由于MAMs的结构和功能在不同细胞和组织中存在差异，需要开发具有高度特异性的靶向配体，以确保药物能够准确作用于MAMs。其次，药物在MAMs中的释放和作用机制需要进一步优化，以提高其在体内的稳定性和有效性。此外，MAMs靶向药物递送系统的生物相容性和安全性也是需要重点关注的问题，以确保其在临床应用中的可行性。

为了克服这些挑战，研究人员正在探索多种创新的药物递送策略。例如，通过结合纳米材料的特性，开发具有特定功能的药物载体，使其能够更高效地穿越细胞膜并选择性地积累在MAMs中。同时，通过引入刺激响应型材料，可以实现药物在特定环境下的释放，提高其在炎症条件下的靶向性。此外，通过优化药物载体的表面修饰，可以增强其在体内的稳定性和减少非特异性结合，从而提高治疗效果。

综上所述，线粒体和内质网之间的相互作用在炎症性疾病的发生发展中起着关键作用。MAMs作为两者之间的连接点，其功能异常可能导致炎症反应的持续存在和加重。因此，开发能够同时调控线粒体和内质网功能的双靶向药物递送系统，是治疗炎症性疾病的重要方向。通过对这些系统的深入研究，科学家们有望找到更有效的治疗策略，为临床应用提供新的可能性。