综述：Periostin：肥胖中肌肉-肌腱ECM重塑的候选介质

《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease》：Periostin: A candidate mediator of muscle–tendon ECM remodeling in obesity

本综述系统阐述了细胞外基质蛋白Periostin（POSTN）在肥胖相关肌肉-肌腱组织重塑中的关键作用。文章指出，肥胖引发的慢性炎症和代谢紊乱会上调POSTN表达，通过整合素介导的PI3K/Akt、TGF-β/Smad等信号通路，促进胶原沉积、基质交联和纤维化，从而损害组织功能。POSTN被视为连接代谢功能障碍与肌肉肌腱退变的机制桥梁，既是潜在的生物标志物，也是治疗靶点。

　　

1. 引言

肥胖常常与代谢失调和肌肉骨骼退化并存，形成一个自我延续的恶性循环。在这个循环中，活动能力受损和慢性低度炎症会进一步加剧脂肪堆积、组织重塑和功能衰退。这种病理性的相互作用由一系列生物因子介导，其中就包括参与细胞外基质（ECM）重塑和组织适应的多种基质细胞蛋白。

在这些蛋白中，骨膜蛋白（Periostin， POSTN），也称为成骨细胞特异性因子-2（OSF-2），已成为连接肥胖与组织重塑的潜在分子桥梁。POSTN是一种非结构性的ECM相关基质细胞蛋白，由于其独特的模块化结构，在细胞-基质相互作用中扮演着关键角色。在正常成人组织中，POSTN表达水平较低，但在损伤或炎症反应中会显著上调。由于POSTN对机械负荷、代谢刺激和炎症信号均十分敏感，使其成为介导肥胖相关肌肉和肌腱结构与功能改变的一个引人注目的候选分子。事实上，已有报道表明，在肥胖状态下，无论是全身系统水平还是脂肪组织、骨骼肌和肌腱等特定组织内部，POSTN的表达均有所升高。

POSTN主要通过结合整合素来发挥其生物学效应，从而激活多种细胞内信号通路，如PI3K/Akt、TGF-β/Smad和mTOR通路。POSTN可以通过整合素促进潜在TGF-β1的活化，而TGF-β1又能进一步增强POSTN的表达和分泌，形成一个驱动ECM重塑和组织纤维化的正反馈循环。这一机制，连同交联化合物的积累，可能构成了肥胖中观察到的肌肉肌腱组织生物力学和结构恶化的基础。根据具体情境，POSTN的表达升高可以刺激组织修复、促进细胞增殖和迁移，也可能导致病理性纤维化。

支持这一观点的研究表明，在肌营养不良症小鼠模型中，Postn基因敲除不仅降低了TGF-β信号传导和纤维化，还显著改善了肌肉结构、功能和再生能力。类似地，在急性肌肉损伤后，POSTN缺陷促进了再生并减轻了纤维化和成纤维细胞浸润，而POSTN表达升高则与恢复受损相关。与在肌肉中的表现相反，在健康肌腱中，重组POSTN被证明可以支持修复和组织再生，这凸显了POSTN作用的组织依赖性。

在肥胖小鼠中，POSTN表达显著增加，其中脂肪祖细胞是其主要来源，而Postn基因敲除可以保护肥胖小鼠免受脂肪组织纤维化的影响。从机制上讲，POSTN与整合素结合后，通过PI3K/Akt通路激活mTOR，促进细胞增殖、基质沉积（如胶原蛋白I、纤连蛋白）和脂肪生成。在肥胖的促炎和氧化环境中，POSTN和TGF-β1的共同作用导致了紊乱的重塑、纤维化和异常交联。

除了通过TGF-β和细胞内信号通路发挥作用外，POSTN的N端EMI结构域可直接结合纤连蛋白和胶原，促进胶原纤维生成和分泌；其四个串联的FAS1结构域则与BMP-1和CCN3等关键ECM调节因子相互作用，将它们锚定在基质内，并促进诸如赖氨酰氧化酶（LOX）活化和胶原交联等过程。C端结构域（CTD）可结合硫酸乙酰肝素蛋白聚糖，使POSTN能够进一步参与细胞-基质信号传导和生长因子调节。通过这些多结构域相互作用，POSTN在ECM重塑中扮演着核心角色，影响着组织的力学结构特性。

其对机械和代谢应激源的双重敏感性，使POSTN成为介导肥胖中ECM变化的潜在介质，尤其是在肌肉和肌腱等承受机械负荷的组织中。

2. 方法

文献检索使用了四个主要电子数据库：PubMed、Scopus、Web of Science和Embase（Elsevier）。检索策略旨在捕捉研究POSTN与肥胖关系的文献。使用的检索字符串包括：Periostin[标题/摘要] AND obesity[标题/摘要]；Periostin[标题/摘要] AND (obesity[标题/摘要] OR “高脂饮食”[标题/摘要] OR “脂肪组织”[标题/摘要])。检索时间限定在过去25年内。通过筛选入选文章的参考文献列表来识别其他相关研究。纳入标准为调查肥胖背景下POSTN的研究，包括体外、体内、离体和人体研究的原始研究文章。排除标准包括案例研究、未报告POSTN分析的文章以及非英文文章。

2.1. 骨膜蛋白与组织重塑

如前所述，POSTN是一种主要由成纤维细胞和间充质祖细胞分泌的基质细胞蛋白，日益被认为是跨多种组织的ECM重塑的核心调节因子。最初在肌腱、皮肤和心脏瓣膜等富含胶原、承受机械负荷的结构中被研究，POSTN后来也被证实在其他组织的病理性重塑中发挥作用，特别是在慢性炎症、纤维化和机械功能障碍的背景下。

POSTN通过直接结合I型胶原发挥其结构作用，促进胶原纤维的生成、交联和排列，这些过程赋予结缔组织机械强度和韧性。Periostin缺陷小鼠表现出较低的胶原纤维直径、较少的交联以及受损的生物力学特性（如肌腱拉伸强度和刚度），这确立了POSTN作为组织机械完整性的关键决定因素。

在肥胖中，已观察到肌肉、肌腱、脂肪组织和肝脏中POSTN表达升高，并与ECM结构紊乱、纤维化和组织功能降低相关。例如，有研究证明，肥胖小鼠比目鱼肌和跟腱中POSTN表达显著上调，同时伴有结缔组织浸润增加、胶原浓度升高和机械阻力下降。在骨骼肌损伤和肌营养不良模型中观察到类似发现，其中POSTN促进了成纤维细胞迁移、纤维化并损害了肌肉再生，而抑制POSTN则改善了肌肉结构和功能。这些观察结果共同表明，POSTN在肥胖相关的肌肉肌腱功能障碍中扮演着比不良适应性ECM重塑更广泛的角色。

机械转导是POSTN可能调节的另一个关键方面。有研究揭示，基质硬度通过Src–YAP–TEAD信号传导增加癌症相关成纤维细胞中的POSTN表达，形成一个正反馈循环，其中僵化的ECM增强YAP活性和POSTN分泌，进而促进进一步的基质硬化。这种前馈循环由整合素–FAK–ERK–Rac1/Cdc42通路介导，导致细胞骨架刚度增加、粘着斑形成和肿瘤细胞的集体侵袭。这些在癌症中明确的机制，与肥胖相关的肌肉和肌腱重塑具有明显的转化相关性，在后者中，增加的负荷、炎症和ECM刚性可能同样驱动POSTN表达并延续机械功能障碍。

脂肪组织的研究进一步支持了肥胖与骨膜蛋白之间的相互作用。有研究表明，POSTN表达在高脂饮食和脂多糖注射后上调，通过抑制脂肪生成和促进巨噬细胞浸润来介导脂肪组织纤维化。虽然巨噬细胞不直接表达POSTN，但其浸润先于并促进POSTN的表达。反过来，POSTN通过促进巨噬细胞募集、维持炎症和促进纤维化，同时抑制脂肪生成，来强化组织重塑。POSTN基因敲除小鼠表现出更少的脂肪纤维化、增强的脂肪细胞分化和更高的胰岛素敏感性。互补的体外证据表明，POSTN负向调节前脂肪细胞中的脂肪生成，而miR-489-3p对其的抑制可促进脂质积累。类似地，有研究确定巨噬细胞是饮食诱导肥胖小鼠脂肪纤维化的核心调节因子，其作用部分通过分泌POSTN实现。POSTN的缺失也减轻了纤维化，改善了代谢状况，并减少了肝脏脂肪变性，表明其是巨噬细胞驱动重塑的下游效应器。与此一致，有研究证明，在肥胖小鼠和非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患者的肝脏和血清中，POSTN表达升高。通过α6β4-整合素–Rac1–JNK–c-Jun信号通路，POSTN抑制了PPARα表达和脂肪酸氧化，促进了脂质堆积。用中和抗体拮抗POSTN或基因敲除可减轻脂肪变性并恢复代谢平衡。类似地，有研究表明，反义寡核苷酸介导的POSTN抑制在非酒精性脂肪性肝炎（NASH）小鼠中减少了肝纤维化并改善了脂质代谢。

在肌腱和肌肉再生方面，POSTN也发挥着影响。有研究报告称，重组POSTN增强了肌腱干/祖细胞的干性和肌腱源性分化，改善了胶原排列和ECM沉积，并恢复了受损肌腱的机械功能。相反，在诸如1型强直性肌营养不良等病理性肌肉状况下，POSTN通过TGF-β/Smad3信号破坏ECM平衡并损害肌生成，而抑制POSTN则可恢复再生能力。

综上所述，POSTN的作用似乎依赖于情境，在肌腱中为损伤后的充分恢复所必需，而在脂肪组织、肝脏和肌肉的慢性疾病中则导致不良适应。

2.2. 骨膜蛋白与肥胖

来自动物和人类研究的证据一致表明，POSTN的表达受肥胖调节，且具有情境依赖性和组织特异性。在动物模型中，肥胖显著增加了肌肉和脂肪组织中的POSTN表达，并与这些组织中的胶原积累、纤维化和代谢功能障碍相关。有研究进一步证明，POSTN在高脂饮食诱导的纤维化过程中在脂肪祖细胞中上调，并有助于巨噬细胞浸润和胰岛素敏感性受损，从而将POSTN确定为肥胖中纤维化的潜在介质。此外，与野生型对照相比，Postn基因敲除小鼠表现出更好的胰岛素敏感性和更少的脂肪组织纤维化。此外，在妊娠期糖尿病模型中沉默POSTN可通过增强PPARα活性和抑制NF-κB介导的炎症来减轻胰岛素抵抗。

然而，在人类中的观察结果却不尽相同。与啮齿动物研究相反，有观察发现肥胖者循环中的POSTN水平降低，并且与BMI、腰围和脂肪体积百分比呈负相关。这部分差异可能与在人类中测定的是血清水平，而在啮齿类动物中测定的是组织水平有关。尽管如此，也有其他人类研究像在肥胖啮齿类动物组织中那样，观察到人类循环POSTN水平升高。有趣的是，在这些后一种情况下，肥胖都伴有代谢性和/或炎症性并发症。例如，有研究发现2型糖尿病肥胖个体的血浆POSTN最高，且与胰岛素抵抗（即空腹血糖和HOMA-IR）、甘油三酯和炎症标志物（即TNF-α、IL-6）呈强正相关。类似地，有研究报告称，在超重和肥胖的非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）个体中循环POSTN升高，其中POSTN与肝脏脂肪堆积相关，并与HOMA-IR和肝脏脂肪氧化酶呈负相关。有研究显示，II-III级肥胖孕妇的POSTN增加，与炎症相关并可预测先兆子痫。

总体而言，这些在啮齿动物和人类中的观察表明，POSTN在肥胖中的表达可能具有组织特异性，和/或仅在肥胖/超重伴有炎症和/或代谢综合征时才会升高，这反映在升高的循环POSTN与炎症和胰岛素抵抗之间的密切关系上。POSTN是导致胰岛素抵抗的原因还是胰岛素抵抗的后果之一，仍有待确定，但Postn基因敲除小鼠和沉默Postn的小鼠胰岛素敏感性更好表明，升高的POSTN可能促进了肥胖中胰岛素抵抗的发展。

2.3. 肥胖、骨膜蛋白与肌肉肌腱重塑之间的潜在联系

我们对POSTN参与肥胖条件下肌肉和肌腱重塑的理解仍在发展中。然而，来自人类和动物研究的汇聚证据为POSTN在肥胖组织适应中的作用提供了强有力的理论依据。我们近期的研究直接证明，肥胖小鼠比目鱼肌和跟腱中POSTN表达升高，与胶原积累、基质结构紊乱和组织弹性降低相关。这些改变发生在没有明显损伤的情况下，表明肥胖本身足以触发肌肉肌腱结构的ECM重塑，至少部分是通过诱导POSTN实现的。重要的是，这些发现提供了首个将肥胖与负重肌肉和肌腱中POSTN水平升高及细胞外基质调节直接关联的体内证据。

这一观察结果与早期的数据一致，该数据显示在肥胖糖尿病沙鼠的骨骼肌中Postn mRNA上调，在内脏脂肪组织中的表达甚至更高，尤其是在脂肪细胞中。鉴于肌肉中的纤维脂肪生成祖细胞（FAPs）与脂肪组织中的基质祖细胞具有共同的发育和功能特征，这提出了一种可能性，即肥胖诱导的信号（例如炎症、机械负荷、改变的代谢底物可用性）可能在不同组织中募集相似的表达POSTN的间充质群体。

一个合理的机制是：肥胖诱导肌肉和肌腱中的慢性低度炎症和异常机械负荷，导致TGF-β1释放和驻留成纤维细胞及纤维脂肪生成祖细胞（FAPs）中POSTN上调，这些细胞可能释放到循环中。循环中的POSTN随后激活整合素介导的通路（如PI3K/Akt、mTOR），增强成纤维细胞增殖、胶原合成和基质交联。随着时间的推移，这导致刚度增加、弹性降低以及更容易受伤或功能衰退。该模型得到了动物研究的支持，这些研究表明在肌肉损伤后，POSTN缺陷可减少纤维化并促进再生。

一个重要的细微差别在于POSTN的效果可能具有组织和情境特异性。在肌腱中，POSTN似乎在健康机体内支持ECM组织和损伤愈合，有研究支持其在增强健康肌腱干细胞胶原排列和肌腱源性分化中的作用。然而，在诸如肥胖等慢性疾病压力下，长期过量的POSTN可能驱动不良适应性的纤维化，而非有益的重塑。因此，POSTN的净影响可能取决于生理性再生和病理性纤维化激活之间的平衡——而肥胖可能使这种平衡倾向于后者。

目前人类数据有限，但间接证据支持这一模型。在肥胖中，POSTN的血清谱取决于代谢健康状况。如前所述，在代谢健康的肥胖中总骨膜蛋白可能降低，但在出现如2型糖尿病、NAFLD和/或全身性炎症等并发症时，其水平会升高。这表明POSTN的作用可能存在阈值样或阶段依赖性，和/或肌肉和肌腱中的局部过表达可能在系统性升高变得可检测之前很久就驱动了ECM重塑。局部和循环POSTN水平可能存在差异的间接证据可能源于肌肉骨骼重塑的短暂性或区室化性质，这并不总是转化为系统性生物标志物。

在此框架下，骨膜蛋白可作为肥胖中ECM重塑的启动者和放大器，尤其是在肌肉和肌腱内。其表达可能标志着从适应性组织重塑向病理性纤维化的转换—— potentially representing a therapeutic target for preserving musculotendinous health in obese individuals.

3. 结论

现有文献支持这一假说，即POSTN是肥胖诱导的肌肉和肌腱重塑中的关键ECM调节因子。动物研究的证据表明，POSTN在肥胖的肌肉和肌腱组织中表达上调，导致胶原积累、纤维化和组织完整性降低。虽然人类数据不太一致，但在伴有代谢和/或炎症并发症的肥胖中，循环POSTN似乎升高。这些发现表明，POSTN在肥胖相关组织重塑中扮演着情境依赖性的角色，可能是连接机械超负荷和代谢功能障碍的桥梁。靶向POSTN可能为保护肥胖中的肌肉骨骼健康提供新的治疗策略。未来的研究应致力于阐明其在肌肉骨骼组织中的时间和空间表达模式，识别上游调控信号，并确定调节POSTN活性是否能够保护或恢复肥胖中的组织结构和功能。需要进行纵向和干预性研究——尤其是在人类队列中——以建立因果关系和治疗潜力。就目前而言，POSTN既是一个有前景的生物标志物，也是连接肥胖、炎症和结缔组织退变的机制桥梁。