综述：骨骨折愈合建模综述：从力学生物学理论到个性化康复方案

《Brachytherapy》：A review of bone fracture healing modelling: from mechanobiological theory to personalized rehabilitation protocols

本文系统阐述了骨骨折愈合的力学生物学机制，综述了有限元法（FEM）、基于代理模型（ABM）、反应-扩散模型（RDM）及机器学习（ML）等模拟技术的优势，并探讨了整合CT几何、骨属性与肌肉骨骼（MSK）载荷的个性化模型在预测愈合结局、指导临床康复策略中的应用前景与挑战。

　　

骨骨折愈合是一个复杂的生物学过程，尽管在手术固定和术后护理方面取得了进展，但许多患者仍面临愈合延迟、骨不连或活动受限等临床挑战。长骨骨折的骨不连率约为5-10%，这凸显了通用治疗方案的局限性，迫切需要根据患者独特的生物力学、解剖学和生物学特征制定个性化康复方案。

生物基础

骨折愈合主要通过两种途径进行：一期愈合和二期愈合。一期愈合发生在骨折块解剖对位并采用刚性固定时，骨愈合通过直接骨重塑完成，不形成骨痂。二期愈合则涉及骨痂形成，是更常见的愈合方式，包含四个重叠的阶段：炎症期、修复期、骨化期和重塑期。这些生物学过程受到精密调控，局部生物力学环境的改变可能中断愈合进程。

力学生物学理论

局部机械刺激在引导间充质干细胞（MSC）分化中起着关键作用。Pauwels于1960年提出理论，认为特定的机械环境引导MSC向纤维组织、软骨或骨分化。Perren随后提出了骨折间隙应变理论，指出在骨折间隙中形成的组织类型取决于其对局部应变的耐受能力。Claes和Heigele通过他们的应变-静水压力图量化了这些原则，设定了预测愈合过程中组织分化结果的机械刺激阈值。现代研究证实，机械应变、静水压力和间质液流共同调节血管内皮生长因子（VEGF）、转化生长因子-β（TGF-β）和骨形态发生蛋白（BMPs）等关键因子的表达，从而影响血管生成、软骨形成和骨生成。固定不稳定或过度刚性都可能破坏机械环境，损害血管生成和组织成熟。

模拟框架

为了在各种机械和生物学条件下评估骨愈合，研究人员开发了多种计算模拟框架。有限元模型（FEM）被广泛用于估算不同固定设计和载荷场景下的局部应力、应变和骨折间隙运动。基于代理模型（ABM）用于模拟骨痂形成过程中细胞水平的相互作用、增殖、分化和迁移。反应-扩散模型（RDM）描述了愈合组织内生长因子和营养物质的时空分布。近年来，机器学习（ML）方法被引入骨折愈合研究，能够从模拟数据集或临床记录中识别复杂模式并提供快速预测。

个性化建模进展

最新的研究致力于开发患者特异性骨愈合模拟框架。其核心是一个多尺度力学生物学模型，该模型整合了患者特定的肌肉骨骼（MSK）载荷、计算机断层扫描（CT）衍生的骨骼几何形态和材料属性，以重现个体生物力学并预测真实的愈合结果。这些模型的输出为优化固定设计和指导康复方案提供了基础。机器学习技术进一步增强了这些模型的预测能力和个性化水平。

挑战与未来方向

尽管取得了显著进展，但当前的计算模型在预测骨折骨不连方面仍缺乏临床验证。大多数现有模型仅作为回顾性风险指标，而非能够直接改善患者护理的决策支持工具。弥补这一差距需要明确界定模型验证的临床终点，并开发能够整合多模态患者数据（包括生物学和机械因素）的鲁棒算法。未来的重点应包括改进多物理场耦合、纳入血管化过程，以及通过前瞻性临床试验进行严格的模型验证，最终目标是实现精确的、患者特异性的骨折护理。

结论

骨折愈合受机械刺激、生化信号、血管化和细胞反应之间动态相互作用的调控。多尺度模拟模型，如FEM、ABM、RDM和ML，为详细分析这些相互作用提供了强大工具。通过整合患者特异性数据，这些模型有望推动个性化康复策略的发展，优化骨折治疗结局。