母体接触镉会通过干扰雄性后代中AQP1和HCN1之间的相互作用，从而促进β-淀粉样蛋白的病理形成

《Economics & Human Biology》：Maternal cadmium exposure promotes amyloid-beta pathology by interrupting the interaction of AQP1 and HCN1 in male offspring

母体镉暴露导致雄性子代阿尔茨海默病样认知衰退，AQP1通过与其相互作用蛋白HCN1促进Aβ清除。镉暴露下调HCN1，破坏AQP1-HCN1相互作用，加重Aβ沉积。过表达HCN1可逆转此过程。该机制为治疗镉相关神经退行性疾病提供新靶点。

　　本研究探讨了母体镉（Cd）暴露对雄性后代小鼠认知功能的影响，并进一步揭示了其与阿尔茨海默病（AD）相关病理机制之间的潜在联系。镉作为一种环境中的重金属污染物，其对中枢神经系统具有显著的毒性作用，尤其是在胎儿期暴露时，可能对神经发育造成深远影响。已有研究表明，镉的毒性作用不仅局限于成人，而且在儿童和青少年群体中也存在显著的神经毒性风险。在某些地区的流行病学调查显示，儿童和青少年血液中镉的含量与认知能力下降、注意力缺陷以及学习能力受损存在正相关，且在男性中更为明显。这提示我们，镉暴露可能通过多种途径影响神经系统的正常功能，进而导致类似AD的病理特征。

在本研究中，通过蛋白质组学分析，发现AQP1是雄性后代小鼠海马体中镉暴露后显著上调的蛋白质之一，其上调程度为4.16倍。尽管AQP1在AD病理中已有一定研究基础，但其在镉诱导的认知障碍中的具体作用尚未明确。研究进一步发现，AQP1的表达在雄性后代小鼠的海马神经元中呈现动态变化：在出生后第21天、第35天和第56天表现出显著上调，但在老年（22个月）时则出现下调。这一现象提示，AQP1可能在早期具有一定的保护作用，但随着年龄增长，其功能可能受到抑制，从而加剧镉暴露带来的神经毒性。

在细胞实验中，研究者通过敲低AQP1或过表达AQP1，观察其对Aβ沉积的影响。结果显示，AQP1的过表达显著减少了SH-SY5Y细胞中的Aβ沉积，同时促进了神经突触的生长。相反，AQP1的敲低则加剧了Aβ的积累，并抑制了神经突触的发育。这些发现表明，AQP1在调节Aβ沉积方面具有重要作用，可能通过某种机制促进Aβ的清除。进一步的分子对接和分子动力学模拟分析显示，AQP1与HCN1之间存在显著的相互作用，且其结合区域主要位于AQP1的1–231段和HCN1的1–401段。这种相互作用对于Aβ的清除至关重要，因为当AQP1和HCN1之间的相互作用被破坏时，Aβ沉积明显增加，这可能与镉对HCN1表达的抑制有关。

研究还发现，母体镉暴露不仅会增加海马体中Aβ的沉积，还会导致HCN1的表达水平在整个生命周期中持续下降。这种下降可能干扰AQP1与HCN1之间的相互作用，进而影响Aβ的清除能力。尽管AQP1的表达在早期受到镉的刺激而上调，但HCN1的表达未能同步提升，这可能是由于镉引起的HCN1降解。因此，即使AQP1的表达被增强，若缺乏足够的HCN1，其对Aβ清除的促进作用仍可能受限。这一发现为理解镉如何通过影响AQP1与HCN1的相互作用来促进AD样病理提供了新的视角。

在行为学实验中，研究人员通过Y迷宫测试和Morris水迷宫测试评估了AQP1对认知功能的影响。结果显示，AQP1的过表达显著提高了AD小鼠的学习和记忆能力，而AQP1的敲低则导致认知功能的恶化。这表明，AQP1在维持正常认知功能方面具有关键作用，其表达水平的变化可能与神经退行性疾病的进展密切相关。此外，研究还发现，AQP1的过表达能够改善海马体中Aβ沉积的状况，同时增强突触相关蛋白（如PSD95和SYN）的表达，进一步支持了其在神经功能维持中的重要性。

值得注意的是，AQP1和HCN1的相互作用不仅在正常情况下对Aβ清除至关重要，而且在镉暴露的条件下也表现出类似的保护效应。研究显示，当AQP1和HCN1同时过表达时，Aβ沉积显著减少，且BACE1的表达水平也被抑制。这提示，AQP1与HCN1的协同作用可能是一种重要的机制，通过调节Aβ的生成和清除，减轻镉暴露带来的神经毒性。然而，单独过表达AQP1或HCN1并不能有效缓解Aβ沉积，这进一步说明了两者之间的相互作用对于发挥其保护作用的重要性。

研究还发现，母体镉暴露不仅影响AQP1和HCN1的表达，还可能通过影响神经突触的结构和功能，间接导致认知功能的下降。在AD模型中，AQP1的过表达能够改善突触结构，如增加突触后密度（PSD）的长度和宽度，从而增强神经信号传递效率。而HCN1的表达水平下降则可能与突触可塑性减弱有关，这可能是镉诱导认知障碍的一个重要机制。此外，镉对海马体的损害可能通过与皮层之间的神经通路传递信号，进一步影响神经系统的整体功能，从而导致AD样病理的出现。

综上所述，本研究揭示了AQP1与HCN1之间的相互作用在镉诱导的Aβ沉积和认知障碍中的关键作用。AQP1的上调可能是一种机体的代偿性反应，旨在减轻镉的毒性影响，但这种反应在老年时可能因HCN1的表达下降而失效。因此，AQP1与HCN1的相互作用可能成为未来开发针对镉暴露相关神经退行性疾病的新疗法的重要靶点。同时，研究也指出了镉暴露对神经系统的长期危害，强调了在孕期和儿童期控制镉暴露的必要性，以减少其对认知功能的潜在影响。

此外，本研究还发现，镉暴露可能通过多种机制影响神经系统的健康，包括干扰离子通道功能、促进Aβ沉积、抑制神经突触生长以及破坏神经元的正常代谢过程。这些机制可能相互关联，共同导致神经系统的退行性变化。例如，镉可能通过抑制HCN1的表达，削弱其与AQP1的相互作用，从而影响Aβ的清除能力，最终导致认知功能的下降。同时，镉还可能通过影响其他与神经退行性疾病相关的信号通路，如BACE1和APP的相互作用，进一步加剧Aβ的生成和沉积。

本研究的发现不仅为理解镉暴露与AD样病理之间的关系提供了新的视角，也为开发针对镉暴露相关神经退行性疾病的干预策略提供了理论依据。例如，通过增强AQP1与HCN1的相互作用，或通过过表达HCN1来弥补镉对其表达的抑制，可能成为有效的治疗手段。此外，研究还指出，AQP1的表达变化可能成为早期检测镉暴露相关神经毒性的潜在生物标志物，这对于预防和干预措施的制定具有重要意义。

尽管本研究取得了重要进展，但仍存在一些局限性。首先，镉如何调控AQP1和HCN1的表达尚未完全阐明，可能涉及复杂的信号通路和调控机制。其次，目前的研究尚未直接验证AQP1或其与HCN1的相互作用在动物模型中是否能够有效缓解镉诱导的AD样病理特征。此外，AQP1-HCN1复合物如何调节Aβ进入神经元以及其在Aβ降解过程中的具体作用机制仍有待进一步研究。未来的研究应聚焦于这些方面，以更全面地揭示镉暴露对神经系统的影响机制，并探索更有效的干预策略。

总的来说，本研究强调了镉暴露对神经系统健康的潜在危害，尤其是在胎儿期和儿童期。通过揭示AQP1与HCN1之间的相互作用，研究为理解镉如何影响Aβ代谢和认知功能提供了新的思路。这些发现不仅有助于深化对镉相关神经毒性的认识，也为预防和治疗因镉暴露而引发的神经退行性疾病提供了新的研究方向和潜在的治疗靶点。未来的研究应进一步探索这些机制，并开发相应的干预措施，以减轻镉暴露对神经系统的长期影响。