胆固醇在草甘膦诱导的生殖毒性中的作用：一项涉及肝脏-睾丸轴的机制研究

《Economics & Human Biology》：The role of cholesterol in glyphosate-induced reproductive toxicity: A mechanistic study involving the liver-testis axis

Glyphosate 暴露通过降低血清胆固醇和白蛋白水平，抑制肝 CYP7A1 表达并减少睾丸 CYP11A1/CYP17A1 活性，导致游离雄激素指数（FAI）显著下降，揭示肝-睾丸轴在生殖毒性中的关键作用。

　　这项研究聚焦于草甘膦（Glyphosate）及其相关化合物对人类生殖系统的影响，特别是其通过影响胆固醇稳态和激素合成通路而引发的生殖毒性。草甘膦是目前全球使用最广泛的除草剂之一，因其广泛的适用性和经济性而被广泛用于农业、林业和城市绿化等领域。然而，尽管其被广泛使用，草甘膦的潜在健康影响和生物累积特性仍引发了诸多关注。本研究通过整合流行病学数据、网络毒理学分析以及动物实验，揭示了草甘膦如何通过肝脏与睾丸轴影响生殖功能，并为重新评估其内分泌干扰潜力提供了新的视角。

研究团队首先利用了2013至2016年的国家健康与营养调查（NHANES）数据，分析了草甘膦暴露与生殖毒性之间的关系。他们发现，草甘膦暴露与自由雄激素指数（FAI）的下降存在显著关联（β = ?3.27；95% CI: ?4.45至?2.10；p < 0.001）。进一步的中介分析表明，血清胆固醇和白蛋白在这一关联中分别解释了15.8%和12.1%。这些结果揭示了草甘膦可能通过干扰胆固醇代谢和类固醇激素合成通路，从而影响生殖健康。

网络毒理学分析显示，草甘膦的主要代谢产物——氨基甲基膦酸（AMPA）可能干扰类固醇激素的合成和胆汁酸代谢。分子对接实验则表明，AMPA与关键的胆固醇代谢和睾酮合成酶（如CYP7A1、CYP11A1和CYP17A1）具有强结合亲和力。最后，研究团队在小鼠模型中验证了这些发现，发现草甘膦类除草剂的暴露导致血清胆固醇和睾酮水平下降，同时增加了肝脏中CYP7A1的表达，而减少了睾丸中的CYP11A1和CYP17A1表达。这些结果强调了肝脏与睾丸轴在草甘膦引发的生殖毒性中的关键作用，也突显了重新评估其安全标准和监管政策的紧迫性。

研究团队还对参与者的基本特征进行了详细分析。结果显示，参与者在性别、年龄、种族、出生地、贫困与收入比（PIR）和婚姻状况等方面分布均衡。通过NHANES的加权分析，他们发现草甘膦暴露与FAI之间的显著负相关关系在不同年龄组和PIR组中表现出差异性，这表明草甘膦对不同人群的影响可能有所不同。此外，对不同变量的分析显示，草甘膦对总睾酮和雌二醇的影响并不显著，但对血清白蛋白和总胆固醇的影响则较为明显，这些结果为理解草甘膦对生殖健康的影响提供了重要依据。

研究团队还对草甘膦暴露与血清胆固醇和白蛋白之间的中介效应进行了分析。结果显示，草甘膦暴露通过减少血清胆固醇和白蛋白，间接影响了FAI。这一机制可能与草甘膦对胆固醇代谢和激素合成通路的干扰有关。进一步的分析还显示，草甘膦对肝脏和睾丸中的关键酶（如CYP7A1、CYP11A1和CYP17A1）产生了显著影响，这表明草甘膦可能通过改变这些酶的表达水平，从而影响激素的合成和代谢。

此外，研究团队还通过动物实验进一步验证了这些发现。他们发现，草甘膦暴露导致小鼠血清中的胆固醇和睾酮水平下降，同时增加了肝脏中CYP7A1的表达，而减少了睾丸中的CYP11A1和CYP17A1的表达。这些结果表明，草甘膦可能通过干扰胆固醇代谢和激素合成通路，从而影响生殖功能。同时，草甘膦对肝脏中的白蛋白和球蛋白合成的影响也可能对睾酮的生物利用度产生重要影响。

研究团队还对草甘膦暴露与肝功能指标之间的关系进行了分析。他们发现，草甘膦暴露与血清中的总胆固醇和白蛋白水平呈显著负相关，这表明草甘膦可能通过影响胆固醇代谢和白蛋白合成，从而对肝功能产生影响。此外，草甘膦对肝脏和睾丸中的关键酶（如CYP7A1、CYP11A1和CYP17A1）的表达水平产生了显著变化，这表明草甘膦可能通过改变这些酶的表达，从而影响激素的合成和代谢。

综上所述，这项研究揭示了草甘膦对人类生殖系统的潜在影响，并通过整合流行病学、网络毒理学和动物实验，提供了新的机制解释。研究结果强调了多器官相互作用在环境污染物对健康影响中的重要性，也为重新评估草甘膦的安全标准和监管政策提供了科学依据。未来的研究需要进一步探讨草甘膦的剂量反应关系，并评估长期低剂量暴露的风险。