玉米赤霉酮通过活性氧（ROS）介导的细胞凋亡和自噬机制损害滋养层功能：对不明原因的反复自然流产现象的机制性解析

《Economics & Human Biology》：Zearalenone impairs trophoblast function via ROS-mediated apoptosis and autophagy: A mechanistic insight into unexplained recurrent spontaneous abortion

反复流产与赤霉烯酮暴露通过氧化应激介导的胎盘细胞凋亡和自噬相关联，收集卵泡液证实URSA患者ZEN水平显著升高。体外实验显示ZEN抑制HTR-8细胞活力（0.05 μM起效），降低抗氧化酶（SOD、CAT、GPX1）及营养转运体（CD36、LDLR、SLC38A2）表达，上调凋亡基因（P53、CASP9），并通过NAC干预验证ROS介导的线粒体膜电位下降及凋亡通路激活。同时发现ZEN抑制AKT/ERK/mTOR磷酸化，激活自噬（LC3B/BECLIN1/p62升高），NAC可部分逆转该效应。

　　研究团队近期的一项重要发现揭示了霉菌毒素——赤霉烯酮（Zearalenone，简称ZEN）对女性复发性自然流产（Unexplained Recurrent Spontaneous Abortion，简称URSA）可能产生的潜在影响。这项研究不仅通过分析URSA患者的卵泡液中ZEN的浓度，还利用HTR-8细胞和大鼠初级滋养层细胞，深入探讨了ZEN对胚胎发育过程中关键细胞功能的干扰机制，为理解某些妊娠并发症的成因提供了新的视角。

研究中发现，URSA患者卵泡液中的ZEN浓度显著高于健康对照组，这一发现表明ZEN可能在某些情况下与自然流产的发生存在关联。ZEN作为一种具有雌激素样作用的霉菌毒素，广泛存在于玉米、大麦、高粱、黑麦和小麦等谷物中，其污染程度在许多国家都受到严格监控。尽管已有研究表明ZEN可能对动物的生殖系统造成毒性，但其与人类URSA之间的具体联系尚未明确。因此，这项研究通过临床样本和细胞实验相结合的方式，尝试填补这一知识空白。

滋养层细胞在维持正常妊娠过程中发挥着关键作用，它们负责将母体的营养物质如氨基酸、脂肪酸和葡萄糖定向运输至胎儿，以满足其发育需求。已有研究显示，ZEN可能通过干扰这些营养转运蛋白的表达，影响胎儿的正常发育。本研究进一步发现，ZEN不仅会降低这些转运蛋白的表达，还会影响细胞内的抗氧化防御系统，导致氧化应激的增加。这种氧化应激可能引发细胞凋亡，从而影响滋养层细胞的功能，进而影响妊娠的维持。

为了验证这一假设，研究团队使用了多种实验手段，包括细胞活力检测、人绒毛膜促性腺激素（hCG）分泌量测定、蛋白质表达分析、细胞凋亡检测以及自噬相关蛋白的表达变化等。实验结果显示，ZEN在不同浓度下对滋养层细胞的活力产生抑制作用，并且随着浓度和时间的增加，这种抑制效应变得更加显著。此外，ZEN还导致hCG分泌减少，这可能是影响妊娠维持的一个重要因素。

在细胞层面，ZEN对多种关键蛋白的表达产生了显著影响。例如，它显著降低了SOD1、SOD2、CAT和GPX1等抗氧化酶的表达，同时上调了P53和CASP9等促凋亡基因的表达。这些变化表明，ZEN可能通过诱导氧化应激，进而引发细胞凋亡，影响滋养层细胞的正常功能。研究还发现，ZEN能够干扰营养转运蛋白如CD36、LDLR和SLC38A2的表达，这些蛋白在维持胎儿营养供应中起着重要作用。

值得注意的是，研究中还评估了抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸（NAC）对ZEN毒性作用的抑制效果。NAC能够有效减少ZEN引起的氧化应激，恢复部分营养转运蛋白的表达，并减轻细胞凋亡的程度。这一发现为开发针对ZEN相关妊娠并发症的干预措施提供了理论依据，同时也提示了抗氧化剂在保护胚胎发育中的潜在价值。

此外，研究还揭示了ZEN对自噬通路的影响。自噬是细胞在应对压力时的一种自我保护机制，但过度自噬可能导致细胞自我消化和凋亡的协同作用。ZEN通过抑制AKT1、AKT2、ERK1/2和mTOR的磷酸化，激活了自噬过程。这一发现进一步说明了ZEN可能通过多种机制影响滋养层细胞的功能，包括促进细胞凋亡和诱导异常自噬。

研究团队还指出，尽管ZEN在体外实验中表现出显著的毒性作用，但其在人体内的浓度与实验条件存在差异。这种差异可能源于ZEN在体内分布的特殊性，如其脂溶性特性使其更容易富集在富含脂质的生殖组织中。因此，尽管血液中的ZEN浓度较低，但局部组织中的浓度可能远高于血液水平，从而引发更严重的毒性反应。

综上所述，这项研究通过详细的实验设计和多方面的分析，揭示了ZEN在URSA发生中的潜在作用。研究结果不仅为理解自然流产的机制提供了新的线索，也为未来的临床干预策略提供了科学依据。未来的研究需要进一步验证这些发现，并探索ZEN与其他环境内分泌干扰物之间的相互作用，以更全面地了解其对妊娠健康的影响。