综述：含哌啶环的药物和先导化合物：结构、靶点和应用

《European Journal of Medicinal Chemistry》：Piperidine-containing drugs and recently studied analogs – biological activity, mechanism of action and synthetic cascade access to their scaffolds

这篇综述全面总结了含哌啶环的药物和先导化合物的结构多样性、分子靶点（如GPCRs、激酶、转运蛋白）及其在治疗多种疾病（如癌症、CNS疾病、感染性疾病）中的应用，为药物化学家和药理学家提供了宝贵的见解和未来研究方向。

含哌啶环的药物和先导化合物：结构、靶点和应用

哌啶环作为一种重要的药效团，广泛存在于众多已获批药物和临床候选化合物中。其结构多样性、构象灵活性以及易于功能化的特性，使其能够与多种生物靶标相互作用，从而展现出广泛的药理活性。本综述系统梳理了含哌啶环的分子，重点阐述了其结构特征、分子靶点以及在治疗各种人类疾病中的应用。

哌啶环的取代模式与药物设计

哌啶环的生物学活性在很大程度上取决于其取代模式（如N-取代、C-单取代、C-二取代或C-螺环取代）以及环本身的构象（如椅式、船式、扭曲船式）。这些结构特征直接影响分子与靶标结合口袋的互补性、结合强度以及选择性。

N-单取代和C-单取代哌啶

许多重要药物在哌啶氮原子上带有简单的烷基或芳烷基取代基。例如，抗胆碱能药物比哌立登（2）和丙环定（3）通过阻断毒蕈碱型乙酰胆碱受体（mAChR）发挥作用。甲基苯丙胺（4）及其衍生物则作为中枢神经系统兴奋剂，主要作用于单胺转运体（如DAT、SERT）。抗组胺药物如氯马斯汀（5）和卡比沙明（6）通过拮抗组胺H₁受体（H₁R）来缓解过敏症状。抗真菌药阿莫罗芬（7）通过抑制甾醇Δ¹⁴-还原酶和Δ⁷-Δ⁸异构酶来破坏真菌细胞膜。抗病毒药依法韦仑（8）作为非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTI）用于治疗HIV感染。抗生素利福布汀（9）通过抑制细菌DNA依赖性RNA聚合酶（RNAP）来治疗结核病。C-4位单取代的哌啶药物同样丰富，例如抗抑郁药帕罗西汀（1）是强效的5-羟色胺转运体（SERT）抑制剂，其与靶标复合物的晶体结构（PDB 6AWN）揭示了质子化的哌啶氮与D98和Y95形成关键氢键。抗肿瘤药色瑞替尼（25）和抗抑郁药茚达品（26）也是C-4单取代的哌啶类药物。

C-2和C-3位双取代哌啶

此类药物在哌啶环的一个碳原子上连接两个取代基，形成一个立体中心。抗心绞痛药哌克昔林（20）通过抑制线粒体内肉碱棕榈酰转移酶-1和-2（CPT-1/2）发挥作用。抗疟药甲氟喹（22）和抗肿瘤药考比替尼（23）（MEK1抑制剂，PDB 4AN2）也属于此类。抗精神病药尼拉帕利（24）是C-3位双取代的范例，作为PARP-1和PARP-2抑制剂用于卵巢癌治疗。

C-4位双取代和螺环哌啶

许多强效药物在哌啶C-4位拥有两个取代基或形成螺环结构。抗精神病药硫利达嗪（27）和美索达嗪（28）属于吩噻嗪类。其（S）-对映体可与醛氧化酶（AOX1，PDB 4UHX）结合，而（R）-对映体可与埃博拉病毒糖蛋白（EBOV GP，PDB 6G95）结合。抗帕金森病药美噻吨（29）和抗阿尔茨海默病药多奈哌齐（30）（AChE抑制剂，PDB 4EY7）也属于此类。阿片类药物如卡芬太尼（67）、瑞芬太尼（68）、舒芬太尼（69）和阿芬太尼（70）都是N-苯基-N-(哌啶-4-基)丙酰胺衍生物。卡芬太尼与单克隆抗体C10–S66K的复合物结构（PDB 8TFP）揭示了其结合模式。抗生素利福布汀（74）及其衍生物（如74′，PDB 7U22）通过抑制RNAP发挥抗结核作用。螺环哌啶的代表还包括抗精神病药螺哌隆（75）（D₂受体拮抗剂，PDB 6CM4）和新型抗白血病药瑞伏米尼（76）。

N-酰基和N-氨基甲酰基哌啶

此类药物在哌啶氮原子上连接酰胺、脲或氨基甲酸酯基团。天然产物胡椒碱（79）具有多种生物活性。布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂伊布替尼（80，PDB 5P9J）和泽布替尼（81）用于治疗血液癌症。JAK3抑制剂利特昔替尼（82）和C5aR抑制剂阿伐可泮（83）也是N-酰基哌啶。法尼基转移酶抑制剂氯那法尼（85）用于治疗早衰症，其与RSV融合蛋白（RSV F）的复合物结构（PDB 8PHI）揭示了其抗病毒潜力。CGRP受体拮抗剂泽韦格匹坦（86）用于治疗偏头痛。昆虫驱避剂埃卡瑞丁（88）与气味结合蛋白1（AgamOBP1）的复合物结构（PDB 5EL2）阐明了其作用机制。注意力缺陷多动障碍（ADHD）治疗药Serdexmethylphenidate（89）是哌甲酯的前药。食欲素2受体（OX2R）激动剂达那伏雷生（90，PDB 7SQO）用于治疗发作性睡病。抗偏头痛药瑞美吉泮（91）和拓扑异构酶I抑制剂伊立替康（92）也属于此类。

哌啶羟基化合物与亚胺糖

含有羟基的哌啶衍生物，特别是亚胺糖，是重要的糖苷酶抑制剂。用于法布里病治疗的米加司他（130）和用于糖尿病治疗的米格列醇（137）是代表性药物。米格列醇与人麦芽糖酶-葡糖淀粉酶（MGAM，PDB 3L4W）和突变体α-葡萄糖苷酶（GH 31，PDB 6CA1）的复合物结构揭示了其抑制机制。1-脱氧野尻霉素（132）与金属依赖性和非依赖性α-甘露糖苷酶的复合物结构（PDB 5MEH, 3QRY）为其抗癌和抗感染应用提供了结构基础。

含硫哌啶化合物

含硫哌啶药物包括磺酰胺类和其他含硫基团。降血脂药泰勃酸（138）和抗肿瘤候选药Tegavivint（139）是磺酰胺类代表。降血糖药Gliamilide（140）和CDK抑制剂R-547（141）也含有哌啶磺酰胺结构。IL-8受体拮抗剂Danirixin（142）在哌啶C-3位含有磺酰基。

最新研究进展与未来展望

近期研究不断涌现出新的含哌啶环先导化合物。例如，化合物143能有效抑制致龋口腔生物膜。苯并噻唑衍生物144a/b对MRSA表现出优异活性。PIM激酶抑制剂145和146显示出抗癌潜力。新型苯并噻嗪酮148对耐药结核病（MDR-TB）菌株具有纳摩尔级MIC值。MenA抑制剂149a-d和FXR激动剂150为抗结核和抗代谢性疾病提供了新方向。HDAC-AChE双重抑制剂151a/b和152在阿尔茨海默病（AD）治疗中表现出多靶点活性。唾液酸转运蛋白（SiaT）抑制剂153具有抗感染应用前景。组蛋白赖氨酸去甲基化酶（KDM4/5）抑制剂154a-d是表观遗传学抗癌药物的重要探索。多靶点抗精神病药先导化合物155a-c和156b作用于D₂和5-HT_2A受体。HIV NNRTIs 157a-d和158对耐药病毒株有活性。σ₁受体配体159-161显示出对神经精神疾病的治疗潜力。AChBP配体162、抗疟药163和164、抗流感病毒化合物165-168、nAChR拮抗剂169a-e和170a-b、抗菌剂171a-g、抗利什曼病药172和173、ACC抑制剂174和175等一系列新分子实体，充分展示了哌啶环在药物发现中的持续生命力和广阔前景。

综上所述，哌啶环是一个极具价值的优势结构，其丰富的化学空间和多样的生物活性使其成为开发治疗各种疾病新药的宝贵平台。对现有药物和先导化合物的结构-活性-靶点关系的深入理解，将继续指导未来更有效、更安全药物的合理设计。