原始凝聚层中DNA介导的RNA功能保护机制研究

《Nature Communications》：Differential stability and dynamics of DNA-based and RNA-based coacervates affect non-enzymatic RNA chemistry

本研究针对原始细胞模型构建中存在的组分合理性与功能兼容性难题，创新性地提出由短肽与异质性寡核苷酸自发形成的原始凝聚层系统。通过系统比较RNA/肽与DNA/肽凝聚层的物理化学特性，发现DNA基凝聚层具有更高的稳定性和流动性，并能有效维持RNA二级结构及支持非酶促RNA聚合。该研究为理解前生命化学环境中生物大分子协同进化提供了新视角，相关成果发表于《Nature Communications》。

　　

在探索生命起源的漫长旅程中，科学家们一直试图重建原始细胞的雏形。复杂凝聚层（complex coacervates）作为通过带相反电荷聚合物液液相分离形成的微滴结构，长期被视为原始细胞的理想模型。然而，现有研究多采用合成高分子作为凝聚组分，这些组分的预生物合理性存疑，且往往形成高粘度环境，严重抑制了RNA折叠和功能发挥。这一矛盾凸显了当前领域的关键瓶颈：如何构建既符合前生命化学条件，又能支持关键生物化学过程的原始细胞模型？

针对这一挑战，来自多个研究机构的联合团队在《Nature Communications》上发表了突破性研究。他们发现，短肽与异质性寡核苷酸可自发形成具有非凡物理化学特性的原始凝聚层。尤为引人注目的是，DNA基凝聚层展现出远超RNA基凝聚层的流动性和功能兼容性，为理解前生命环境中生物大分子协同进化提供了全新视角。

研究团队采用多学科交叉方法系统解析了原始凝聚层的形成机制与功能特性。通过全原子分子动力学模拟揭示了RNA与DNA在肽相互作用中的构象差异；利用荧光恢复后光漂白（FRAP）技术定量表征凝聚层内部分子运动性；建立临界盐浓度（CSC）评估体系衡量凝聚层稳定性；并通过体外重构Broccoli适体和模板指导的RNA引物延伸实验验证功能兼容性。

原始凝聚层的普遍形成

研究人员首先证实，仅含2-3个精氨酸的短肽与8聚寡核苷酸即可自发形成凝聚层。这种最小系统对组分比例和盐浓度变化表现出惊人耐受性——即使在精氨酸:核苷酸电荷比高达10:1或NaCl浓度达400 mM时仍保持稳定。更有趣的是，异质性序列寡核苷酸（如(ACTG)₂）与均聚序列同样有效，暗示前生命环境中分子多样性不会阻碍相分离。

DNA与RNA凝聚层的特性差异

通过对比R4/RNA8与R4/DNA8系统，研究发现DNA基凝聚层具有更高的临界盐浓度（CSC值分别为420 mM vs 270 mM），表明其更强耐盐性。分子动力学模拟揭示这一差异源于RNA倾向于与精氨酸形成更多氢键和阳离子-π相互作用，导致更紧密的网络结构。与此一致，荧光恢复后光漂白分析显示DNA凝聚层内部分子扩散速度比RNA体系快3倍以上。

凝聚层组成决定RNA化学活性

研究团队进一步探索了这些微环境对RNA功能的影响。Broccoli适体实验表明，DNA基凝聚层能完全保持RNA正确折叠，而RNA基凝聚层中荧光信号减弱约40%。在非酶促RNA引物延伸模型中，R6/dA12系统支持90%延伸效率，而R6/rA12体系仅为64%。值得注意的是，混合序列（mA12）和富腺嘌呤序列（Arich12）凝聚层分别呈现73%和41%的中等效率，证实流动性是决定RNA化学反应的关键因素。

讨论与展望

这项研究突破了传统原始细胞模型的设计思路，证实了短肽与异质性寡核苷酸自发形成的凝聚层系统具有优越的预生物合理性。其创新性在于首次系统比较了DNA与RNA在凝聚层中的角色差异，发现DNA组分能有效“缓冲”肽与核酸的强相互作用，创造既稳定又足够流动的微环境。这种特性使DNA基凝聚层成为支持RNA折叠和复制的理想场所，为“核酸-肽世界”假说提供了实验支持。

该研究不仅为生命起源研究提供了新范式，更为人工细胞构建和生物分子缩合物研究提供了分子设计原则。通过调节DNA/RNA比例可精准控制凝聚层流变性，这将助力探索更高阶的原始细胞功能。未来研究可进一步拓展至非经典核苷酸/氨基酸、手性效应等维度，全面揭示前生命分子多样性如何推动原始细胞的功能进化。