综述：植物多糖在糖尿病治疗中的应用：提取技术、结构表征及血糖控制机制通路的研究进展

《International Journal of Biological Macromolecules》：Plant polysaccharides in diabetes mellitus (DM): A review of advances in extraction techniques, structural characterization and mechanistic pathways involved in glycemic control

本综述系统评述了植物多糖在糖尿病（DM）管理中的研究进展，重点涵盖其提取技术（如HWE、UAE）、结构表征（分子量、单糖组成等）及多重作用机制（如PI3K/Akt、AMPK、PPAR-γ、Nrf2/Keap1通路），揭示了植物多糖通过结构多样性调控血糖的多功能潜力，为开发天然抗糖尿病药物提供重要参考。

　　

植物多糖在糖尿病治疗中的应用：提取技术、结构表征及血糖控制机制通路的研究进展

摘要

植物多糖（BPs）因其结构多样性和多靶点作用机制，已成为糖尿病（DM）管理中颇具前景的生物活性化合物。本综述系统分析了植物多糖的抗糖尿病潜力，重点探讨了其在糖尿病管理中的植物来源、结构特征、作用机制及构效关系。通过全面文献检索发现，具有抗糖尿病活性的多糖已覆盖30个科的60余种植物，其中天门冬科、菊科和葫芦科最为常见。传统热水提取法（HWE）因其安全性、成本效益和高效率仍是主流提取技术，而新兴的超声波辅助提取法（UAE）则显示出更高得率和纯度的潜力。不同分子量、糖苷键、功能基团和单糖组成的植物多糖通过多种机制发挥抗糖尿病作用，关键通路包括酶抑制、肠道微生物群调控、PI3K/Akt、AMPK、PPAR-γ和Nrf2/Keap1等。这些发现凸显了植物多糖作为通过多样结构特征和机制通路管理糖尿病的多功能制剂候选物。

引言

糖尿病（DM）作为全球三大致死疾病之一，仍是一种主要且广泛存在的代谢性疾病。尽管现有药物如SGLT-2抑制剂、二甲双胍、DPP-4抑制剂、GLP-1受体激动剂和α-葡萄糖苷酶抑制剂已广泛应用于临床，但实现有效且无有害副作用的糖尿病管理仍是重大医学挑战。这些药物的长期使用常导致不良反应和耐药性等问题。因此，科学研究焦点正转向基于天然药物的替代疗法。几个世纪以来，药用植物一直是糖尿病护理的基础，其重要性在当代治疗探索中持续显现。

传统医学仍是全球约75%人口的主要医疗系统，凸显了其在疾病管理中的重要性。特别是碳水化合物和糖缀合物，因其在糖尿病等代谢紊乱中的潜在治疗作用而受到关注。超过200种植物被报道具有抗糖尿病潜力，其中许多植物的功效被认为归功于生物活性多糖成分。这些植物多糖作为常规抗糖尿病药物的安全有效替代品，正被日益广泛地研究。

植物多糖是复杂的天然聚合物，由单糖脱水缩合形成糖苷键而合成。这些多糖作为植物细胞和组织的关键结构成分，在能量储存、结构完整性和细胞通讯中发挥重要作用。其结构通常以糖单元的主链为特征，可以是直链或支链，这些糖单体的排列常常不规则且高度可变。植物多糖中的支链通过形成额外的糖苷键产生，从主链伸出侧链。这种沿聚合物链分支和单体不规则且有时看似随机的分布，导致了这些生物聚合物的多种功能特性，如溶解性、粘度和与水相互作用等。

植物多糖表现出广泛的生物活性，如抗病毒、抗氧化、抗肿瘤和抗糖尿病活性，并具有免疫调节作用。多糖具有优异的生物降解性、生物相容性和副作用极小等优点。其生物相容性、安全性和环保特性吸引了越来越多的科学兴趣，特别是在探索其生物功能和作用机制方面。这些多糖通常含有如半乳糖醛酸（GalA）和葡萄糖醛酸（GluA）等糖醛酸，通过调节肠道微生物群在支持胃肠道健康方面发挥关键作用。得益于这些有益特性，多糖在制药和食品产品中作为口腔健康治疗剂、疫苗佐剂和天然乳化剂具有广泛应用。

正如国际糖尿病联盟（IDF）糖尿病地图（第10版）所强调，2021年全球有超过5.37亿人受糖尿病影响，预计到2045年将增至7.83亿。这一预计增长促使全球研究计划加强，以揭示糖尿病的根本原因并推进其预防和治疗策略。

在糖尿病管理的各种治疗策略中，草药因其多方面的药理功效而受到广泛关注。在此领域内，植物多糖已成为抗糖尿病治疗的有前途的候选物。这些天然大分子已显示出通过多种生物学机制降低血糖和抑制糖尿病的潜力，推动了对其治疗作用的广泛研究。

由于多糖固有的结构复杂性和可变性，对其进行表征面临重大挑战。与具有明确单体序列的蛋白质或核酸不同，多糖由多样的单糖组成，导致高度异质的结构。其结构组成可能因植物种类、所用植物部位、环境条件和所采用的提取技术等多种因素而有很大差异。这种天然异质性延伸到单糖类型和比例的差异，导致难以建立一致的结构模型。此外，多糖本质上是多分散的，意味着它们由具有不同分子量（Mw）的分子混合物组成，而不是均匀的分子大小。这种可变性使得分子参数的准确测定复杂化，并需要核磁共振（NMR）、X射线衍射、圆二色性（CD）光谱和原子力显微镜（AFM）等复杂分析工具进行完整的结构和构象分析。然而，这些先进技术通常耗时且技术要求高。在实际应用中，研究人员经常依赖通过色谱方法对单糖和糖苷键进行组成分析来推断结构。但这些方法存在特异性和准确性有限的问题。因此，尽管对基于多糖的治疗方法的兴趣日益增长，但对其结构和构象特征的完整理解在很大程度上仍然难以实现。

尽管先前的一些综述分析了来自较少植物物种的多糖的抗糖尿病潜力，重点关注提取方法、结构多样性及其生物活性等方面，但许多具有糖尿病治疗潜力的植物来源多糖仍未得到充分探索。本研究通过提供来自最广泛报道植物来源的多糖的全面概述来弥补这一空白。它强调了它们的治疗相关性、生化特征以及它们参与葡萄糖调节和整体糖尿病管理的复杂机制。通过综合现有证据，本综述旨在支持开发新型、更有效的基于多糖的抗糖尿病药物，并为生药学、天然产物化学和代谢疾病治疗领域的未来研究方向提供信息。

植物来源

具有抗糖尿病活性的多糖提取已探索了跨越不同科的多种植物物种。这些包括来自锦葵科的良好记录的植物物种，如咖啡黄葵和猴面包树，来自天门冬科的知母、金线莲、台湾金线莲、山麦冬和麦冬，以及来自其他科的众多物种。研究分布高度不均衡，中国占绝大多数（101项研究，占87%）。这一巨大贡献凸显了中国使用草药的悠久传统，特别是通过中医药（TCM），其中富含多糖的植物如黄芪、枸杞和人参常用于管理代谢紊乱。其他国家如巴基斯坦、印度、韩国、沙特阿拉伯、泰国和土耳其也有贡献，但数量少得多。

提取方法

提取方法对于分离具有治疗潜力的植物多糖至关重要。各种技术，包括传统的热水提取（HWE）和现代方法如超声波辅助提取（UAE）和酶辅助提取（EAE），被用于最大化得率并保持生物活性。提取方法的选择显著影响提取多糖的纯度、结构和功效。在这方面，提取技术的进步旨在提高效率，同时保留多糖的结构完整性和生物活性。传统HWE方法因其简单、安全、成本低且效率高而仍然最常用。然而，现代方法如UAE、MAE和EAE因其更高得率、更短提取时间和增强的生物活性而受到青睐。超高压提取（UPE）和亚临界水提取（SWE）等新兴技术也显示出希望，但需要进一步优化以用于大规模应用。

用于多糖提取的植物部位

植物部位的选择是影响多糖得率和结构特征的关键因素。不同的植物部位，如根、茎、叶、种子、果实和花，其多糖组成、分子量分布和相关的生物活性化合物不同。因此，植物材料的选择显著影响提取效率以及最终多糖产品的功能和治疗特性。根据文献，根是最常用的部位，其次是果实、茎、叶和种子。不同部位的选择反映了组织特异性多糖积累和相关的生物活性。

得率和纯度的多样性

植物多糖的得率和纯度受多种因素影响，这些因素不仅影响提取效率，而且影响分离化合物的结构完整性和生物活性。根据报道数据，提取得率因植物来源和使用的方法而异。纯度也各不相同，受提取后纯化步骤的影响。高得率并不总是等同于高生物活性，因为结构特征在决定治疗功效中起着关键作用。

结构组成

如文献所述，多糖表现出不同的结构组成，受分子量（Mw）、单糖组成和序列、糖苷键类型、功能基团和整体链构象等因素影响。为了分析其复杂的初级和二级结构，研究人员依赖一套现代分析工具。GC-MS、HPSEC、HPLC、FT-IR和NMR光谱等技术常用于详细的结构解析。单糖组成分析显示，葡萄糖、半乳糖、阿拉伯糖、甘露糖、鼠李糖和木糖等是常见的组成成分。糖醛酸如半乳糖醛酸（GalA）和葡萄糖醛酸（GluA）的存在也很普遍，并有助于生物活性。分子量范围很广，从低于10 kDa到超过1000 kDa，这影响着溶解度和细胞膜渗透性等特性。

组成成分

总碳水化合物含量是植物多糖表征的基本参数，因为它反映了有助于其生物活性的碳水化合物聚合物的比例。该指标对于评估多糖提取物的纯度、得率和潜在功能至关重要。理解和优化总碳水化合物含量对于将结构特征与生物活性（包括抗糖尿病活性）相关联至关重要。基于文献，不同植物多糖的总碳水化合物含量差异很大。除了碳水化合物，蛋白质和糖醛酸含量也是重要的组成方面。蛋白质杂质可能影响免疫原性，而糖醛酸通过增强溶解度、粘度和与生物系统的相互作用有助于生物活性。

抗糖尿病活性

多糖可以从多种植物类型中提取，包括草本植物、灌木和木本物种，每种都提供独特的结构和功能特征。各种研究已鉴定出具有前景治疗特性的植物多糖，特别是在糖尿病管理方面。根据文献，大约60种不同的植物物种已被报道产生表现出显著抗糖尿病活性的多糖。例如，黄芪多糖通过调节PI3K/Akt通路和改善胰岛素抵抗显示出降血糖作用。枸杞多糖通过AMPK通路激活和抗氧化作用发挥有益作用。人参多糖已显示出通过调节肠道微生物群和增强胰岛素分泌来改善葡萄糖耐量。这些例子说明了不同植物来源多糖的多方面作用机制。

构效关系

文献报道了多糖分子量与其抗糖尿病活性之间的微妙关系，表明两者之间存在潜在相关性。据提出，分子量较高（约10 kDa）的多糖因其结构复杂和溶解度较低而被认为效果较差，而分子量低于10 kDa的多糖往往表现出更大的功效。高分子量多糖通常难以穿过细胞膜，这可能限制其生物利用度。然而，一些高分子量多糖通过肠道微生物群发酵或与细胞表面受体相互作用仍表现出活性。除了分子量，糖苷键类型、分支度、单糖组成和功能基团的存在也显著影响生物活性。例如，β-糖苷键通常比α-糖苷键更能抵抗酶解，导致更持久的效应。高支化度可能增强与受体的相互作用，而特定单糖如甘露糖和葡萄糖的存在可能影响识别和信号通路。

主要作用机制

植物多糖的生物活性通过多个相互关联的分子和生理机制介导。与通常靶向单一通路的合成药物不同，植物多糖提供多方面的抗糖尿病作用，兼具降糖效应和代谢保护作用。植物多糖的抗糖尿病机制主要涉及葡萄糖稳态和胰岛素信号、酶抑制、炎症和免疫调节、激素信号、核受体激活以及氧化应激管理。关键通路包括PI3K/Akt通路，它通过促进葡萄糖摄取和糖原合成在胰岛素信号传导中起核心作用。AMPK通路作为能量传感器，被激活后可增强葡萄糖摄取和脂肪酸氧化。PPAR-γ通路参与脂肪细胞分化和胰岛素敏化。Nrf2/Keap1通路通过激活抗氧化反应元件（ARE）来管理氧化应激。此外，多糖通过抑制α-葡萄糖苷酶和α-淀粉酶等酶来延缓碳水化合物消化，从而减少葡萄糖吸收。它们还通过促进短链脂肪酸（SCFAs）产生有益细菌来调节肠道微生物群，进而改善胰岛素敏感性和葡萄糖代谢。免疫调节通过抑制促炎细胞因子和增强抗炎介质来实现，从而减轻与糖尿病相关的慢性炎症。

结论

本全面综述强调了植物多糖在糖尿病管理中的巨大治疗潜力，突出了其结构多样性、生化组成、提取技术和多方面的作用机制。跨越30个植物科的60种植物的广泛分类分布反映了植物丰富性和利用这些天然生物分子的全球研究兴趣。传统热水提取（HWE）方法的主导地位，辅以UAE和EAE等新兴技术，突显了在得率、纯度和生物活性之间取得平衡的持续优化。结构特征，包括分子量、单糖组成、糖苷键和功能基团，与通过PI3K/Akt、AMPK、PPAR-γ和Nrf2/Keap1等关键通路的多重抗糖尿病机制密切相关。这些机制涵盖酶抑制、肠道微生物群调节、胰岛素信号传导和氧化应激减少。构效关系为合理设计基于多糖的疗法提供了宝贵的见解。然而，挑战仍然存在，例如结构表征的复杂性、标准化方法的缺乏以及临床验证的有限性。未来的研究应侧重于探索未充分开发的植物来源、优化提取协议、阐明分子机制以及进行稳健的临床试验，以充分发挥植物多糖作为糖尿病管理中有价值且多功能的制剂的潜力。

建议和未来研究方向

基于综述的综合证据，未来关于植物多糖的研究应优先考虑几个关键领域。首先，更多地关注未充分探索的植物来源和部位可能揭示具有独特结构和有效抗糖尿病活性的新型多糖。其次，迫切需要标准化提取、纯化和表征方法，因为当前技术的多样性阻碍了研究间数据的可比性。建立一致的分析协议将促进可靠的结构功能相关性。第三，未来的研究应旨在使用体外、体内和临床模型阐明精确的分子机制。先进的技术，如组学方法（代谢组学、蛋白质组学）和计算建模，可以提供对复杂相互作用的更深入见解。最后，精心设计的临床试验对于验证已报道多糖在人类受试者中的安全性和有效性至关重要。合作努力，结合跨学科专业知识，将加速基于多糖的糖尿病治疗方法的转化。