脂质代谢重编程在肝细胞癌治疗抵抗中的作用机制与靶向策略

《Hepatology Communications》：The impact of food insecurity on chronic liver disease: A systematic review of the literature

本综述系统阐述了肝细胞癌（HCC）中脂质代谢重编程的六大特征（增强脂质摄取、激活从头脂质生成、增加脂肪酸氧化、抑制脂质过氧化、合成生物活性脂质、胆固醇生物合成）及其在介导对酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）、免疫检查点抑制剂（ICIs）和放疗抵抗中的关键作用。文章深入探讨了靶向脂质代谢通路（如FASN、SCD、CPT1）以及饮食干预作为克服HCC治疗抵抗的新策略，为改善HCC患者预后提供了新的视角和希望。

　　

肝细胞癌（HCC）是全球癌症相关死亡的主要原因之一，尽管治疗手段不断丰富，但大多数患者会对标准疗法产生耐药性。代谢重编程是癌症的一个标志，其中脂质代谢在肿瘤进展、转移和治疗抵抗中扮演着核心角色。这篇综述深入探讨了HCC中脂质代谢失调的机制及其如何驱动疾病进展和对当前标准疗法的抵抗，并展望了靶向脂质代谢以改善治疗效果的潜力。

引言

肝细胞癌占原发性肝癌的85%–90%，其死亡率在过去20年间持续上升，与大多数癌症死亡率下降的趋势形成对比。近年来，多种疗法被批准用于HCC的标准治疗（SoC），包括酪氨酸激酶抑制剂（TKIs；如乐伐替尼、索拉非尼、瑞戈非尼、卡博替尼、雷莫西单抗）和免疫检查点抑制剂（ICIs；如阿特珠单抗+贝伐珠单抗、Tremelimumab-actl+度伐利尤单抗、卡瑞利珠单抗+阿帕替尼、纳武利尤单抗+伊匹木单抗、度伐利尤单抗、帕博利珠单抗）。然而，真实世界数据显示，这些疗法的总体反应率较低，中位无进展生存期不足12个月，约四分之三的患者因耐药而无法获益。脂质在细胞和系统层面发挥着至关重要的作用，包括作为能量来源、细胞结构组成部分、信号分子等。脂质代谢失调是导致代谢综合征及多种疾病（包括癌症）的重要原因。肝脏实质细胞中脂质过度积累导致脂肪肝病，这是HCC发生的关键风险因素之一。代谢功能障碍相关脂肪肝病（MAFLD），此前称为非酒精性脂肪肝病（NAFLD），估计影响全球超过25%的成年人。近半数HCC患者患有MAFLD，且未来这一比例预计将上升。技术进步，如质谱、单细胞转录组学和空间代谢组学，极大地增进了我们对癌症中脂质代谢失调生物学作用的理解。本综述整合了最新证据，阐明脂质代谢失调如何促进HCC进展和对当前SoC疗法（包括放疗、TKIs和ICIs）的抵抗，并探讨了将脂质代谢靶向整合到现有HCC治疗策略中的潜力以及饮食干预的作用。

HCC中脂质代谢失调及其在治疗抵抗中的作用

脂质代谢受到多种信号通路（如PI3K/AKT/mTOR通路）、转录因子（如固醇调节元件结合蛋白SREBPs）和肿瘤微环境（TME）压力（如缺氧和营养匮乏）的严格调控。信号通路突变和脂质代谢相关蛋白的过表达导致了HCC中脂质代谢失调的特征，包括：（1）增强的脂质摄取；（2）从头脂质生成（DNL）的重新激活；（3）增加的脂肪酸氧化（FAO）；（4）抑制脂质过氧化；（5）生物活性脂质合成；（6）胆固醇生物合成。

增强的脂质摄取

脂质摄取对癌细胞和正常细胞都至关重要。人类细胞只能产生特定的脂肪酸（FAs），并且无法在FA的Δ9位置之后引入双键，因此多不饱和脂肪酸（PUFAs）必须从饮食中获取。在缺氧条件下，癌细胞无法合成不饱和FAs，必须依赖外源性FAs的摄取来生存。人类HCC患者和动物模型的数据证明了脂质摄取在支持癌症生长中的重要性。高脂饮食促进了二乙基亚硝胺（DEN）诱导的HCC小鼠模型中具有脂肪变性特征的HCC形成。使用空间单细胞同位素示踪技术，研究人员观察到小鼠HCC细胞中相对摄取率为60%–90%，DNL占10%–40%，这与人类NAFLD患者中的水平相似。

FAs的摄取需要特定的FA转运蛋白，包括CD36、SLC27家族（脂肪酸转运蛋白，FATPs）和脂肪酸结合蛋白（FABPs）。CD36在HCC中经常上调，并通过激活Src/AKT/mTOR通路和YAP信号等致癌信号来促进癌症进展和转移。在放疗后的放疗抵抗型HCC细胞中也观察到CD36的上调，表明通过CD36的脂质积累在驱动放疗抵抗中具有潜在作用。最近，研究人员开发了靶向CD36的中和抗体PLT012，在临床前模型中显示出抑制HCC进展的优越效果。PLT012治疗通过招募细胞毒性祖细胞耗竭CD8 T细胞和抑制FOXP3⁺ CD4调节性T细胞（Treg）来调节抗肿瘤免疫，并使HCC对ICIs敏感。

FATPs促进长链脂肪酸的摄取，但它们在HCC中的作用存在争议。FATP4（SLC27A4）在HCC中上调，并选择性转运单不饱和脂肪酸（MUFAs）以保护癌细胞免受脂质过氧化和铁死亡，从而赋予HCC细胞对索拉非尼的抵抗性。相反，虽然沉默FATP5（SLC27A5）可以保护高脂饮食诱导的肝脏脂肪变性，但FATP5缺陷通过激活KEAP1/NRF2通路、AKT/mTOR通路和上皮-间质转化（EMT）来促进HCC发展。

FABPs是结合FAs并将其从膜转运到细胞内目的地（如脂滴）的蛋白质。FABPs的上调，包括FABP1、FABP4和FABP5，已在HCC中观察到，并与侵袭性癌症表型和进展相关。FABP1帮助HCC细胞与TME中的T细胞竞争摄取长链FAs，特别是亚油酸，从而损害T细胞活化。抑制FABP1的上游调节因子LINC01116，与抗PD-1联合使用可显著减少HCC进展并延长生存期。FABP5通过抑制FAO来保护癌细胞免受脂质过氧化和铁死亡，从而促进肿瘤发展。使用抑制剂SBFI-103抑制FABP5可通过恢复FAO促进脂质过氧化，并增加表达共刺激标记物（CD80和CD86）的巨噬细胞和CD44⁺CD62L^?效应T细胞的积累，从而抑制HCC进展。

除了脂肪酸转运蛋白的表达水平外，被转运的特定脂肪酸类型也会影响肿瘤发展。高饱和脂肪酸（SFA）饮食相比等热量的高PUFA饮食促进了肿瘤形成。另一方面，添加SFA棕榈酸酯通过降低膜流动性和抑制mTOR和STAT3信号通路来减少肿瘤进展和转移。在标准饮食中添加ω3-PUFA二十碳五烯酸（EPA）可降低ROS水平和MAPK信号，从而抑制肿瘤形成。鉴于个体脂肪酸的多样性和不同效应，需要更多研究来阐明不同FA种类、饮食脂质组成以及各种FA转运蛋白表达在调节肿瘤进展中的作用。

从头脂质生成（DNL）的重新激活

从头脂质生成（DNL）是将碳水化合物或氨基酸转化为FAs的途径，使用由三羧酸（TCA）循环产生的乙酰辅酶A，通过脂肪酸合酶（FASN）和硬脂酰辅酶A去饱和酶（SCD）等酶实现。新合成的FAs可用于在应激期间通过FAO产生能量，以及生产复杂脂质（如磷脂）作为膜结构或信号分子。在肝脏中，DNL仅限于肝门周区域的肝细胞，并受到转录因子（如SREBPs和过氧化物酶体增殖物激活受体PPARs）的严格转录水平调控。然而，HCC细胞获得了劫持这一系统并重新激活DNL以支持其生长和需求的能力。

SREBP1受到原癌基因MYC的转录调控，MYC在HCC中经常扩增。SREBP1易位到细胞核中，促进DNL相关基因（如FASN、SCD和ACACA）的转录。SREBP1的核转位由在HCC中激活的PI3K/AKT/mTOR通路促进。PPARα和PPARγ信号驱动肝脏和HCC中的DNL，并受到代谢物（如乙酰辅酶A和FAs）以及AKT/mTOR通路的激活。DNL的重新激活也在转录后水平受到控制，例如SIRT3对SREBP1的去乙酰化、KAT8对FASN的乙酰化，以及m6A修饰的18S rRNA对ACSL家族（催化PUFA掺入磷脂的第一步）翻译的增加。这些证明了HCC细胞利用多种机制来重新激活DNL。

DNL在HCC中的作用

DNL的重新激活和随之而来的脂质积累已被证明对HCC发展至关重要。通过抑制SREBP1的成熟或缺失DNL的限速步骤之一FASN来减少DNL，可抑制炎症、减少肝脏脂肪变性并损害HCC形成。DNL产生的溶血磷脂酰胆碱、溶血磷脂酸（LPA）和甘油三酯水平升高可激活肝星状细胞，促进纤维化和随后的HCC发展。高水平的LPA、磷脂酸（PA）和葡萄糖神经酰胺分别激活YAP、AKT/mTOR和Wnt信号，从而促进HCC发展和转移。由于TKIs通过抑制受体酪氨酸激酶（RTKs）来杀死HCC细胞，PA对RTKs下游致癌信号的激活导致了对乐伐替尼的耐药性。DNL还支持细胞结构脂质的合成。心磷脂是一种仅存在于线粒体中的磷脂。在HCC中观察到高水平的心磷脂以维持线粒体完整性，从而增强氧化磷酸化以满足癌细胞生长的高能量需求。它还抑制细胞色素c从线粒体释放，从而促进对放疗的抵抗性。尽管脂质对癌细胞的生长很重要，但高脂质含量对细胞也具有毒性。癌细胞通过将过量脂质储存为脂滴（LDs）和去饱和SFAs来防止由于脂毒性造成的细胞损伤。在索拉非尼耐药细胞中观察到DNL和LD形成增强，表明DNL和降低脂毒性在驱动对TKIs的抵抗中很重要。

有趣的是，抑制DNL也被证明可以促进肿瘤发展。研究人员报告称，肝脏特异性敲除ACC1虽然抑制了DNL，但在DEN诱导的HCC模型中促进了肿瘤发展。DNL的抑制导致通过上调CD36和FATP5增强脂质摄取，可能增加了PUFA:SFA比率从而削弱脂毒性，进而促进肿瘤发展。然而，由于研究的局限性，关于改变的脂质谱对肿瘤发展的确切贡献仍无定论。脂质摄取和DNL在癌症进展中的相互作用值得进一步研究，因为理解这种关系对于制定有效的HCC脂质代谢靶向策略至关重要。

HCC细胞中DNL在TME中的作用

HCC中的高DNL率在TME中创造了高脂质水平，这与免疫抑制有关。事实上，在非病毒相关的HCC（如MAFLD相关的HCC）患者中，观察到免疫抑制性SiglecF⁺肿瘤相关中性粒细胞的积累以及由于肝脏脂肪变性导致的耗竭免疫细胞（如非常规组织损伤性PD-1⁺ CD8 T细胞）浸润增加。HCC细胞中脂质积累激活JNK/STAT信号，从而诱导表达促进免疫抑制性M2巨噬细胞极化的蛋白质（例如C-X-C基序趋化因子配体8 CXCL8）和免疫检查点蛋白（例如程序性死亡配体1 PD-L1），以抑制T细胞活性。有趣的是，发现HCC细胞中PD-L1的过表达通过PD-L1与EGFR和ITGB4结合激活AKT/mTOR通路来诱导脂质积累。这些研究表明DNL和PD-L1之间存在潜在的阳性反馈循环以逃避免疫监视。此外，HCC细胞将长链不饱和FAs分泌到TME中，通过FABP5激活TME中的巨噬细胞。这种负载脂质的FABP5⁺巨噬细胞表达PD-L1和半乳糖凝集素-1以抑制T细胞功能。然而，DNL也抑制PD-L1表达。ATP柠檬酸合酶（ACLY）从柠檬酸盐合成乙酰辅酶A，促进DNL以降低PUFA:SFA比率并防止由于脂质过氧化导致的线粒体损伤。这抑制了cGAS–STING通路，从而降低PD-L1表达并促进对抗PD-L1治疗的抵抗性。这种矛盾可能源于所靶向的基因和使用的模型，因为通过抑制FASN来抑制DNL并未导致PD-L1的下调。临床上，最近对临床试验数据的重新分析表明，MAFLD相关的HCC对ICIs无反应。然而，一个小型回顾性队列报告称，具有瘤内脂肪变性的HCC对ICIs反应更佳。需要更多的机制研究和真实世界数据分析来阐明肝脏脂肪变性对ICI反应的确切贡献。

脂肪酸氧化（FAO）

FAO是重要的能源，每碳分子产生的ATP比葡萄糖多。除了在能量生产中的作用外，FAO还产生柠檬酸盐，作为氧化还原反应的底物，并支持其他分子（如通过叶酸循环的核苷酸）的生物合成。然而，FAO在HCC中的作用存在争议。HCC患者的转录组学和蛋白质组学分析观察到肿瘤组织中FAO增加。Wnt/β-连环蛋白信号驱动的HCC模型（APC缺失或β-连环蛋白突变）通过激活PPARα和增加FAO限速步骤CPT1的表达而依赖于FAO。FAO的增加在肿瘤发展之前就被观察到，并且对于从癌前肝脏组织向肿瘤组织的转变很重要。相反，通过CPT1抑制剂依托莫司抑制FAO会损害肿瘤发展。从机制上讲，NRas过表达激活FAO增加了癌前细胞的代谢率，导致ROS产生并引起DNA损伤。高FAO还支持肿瘤起始细胞的维持，这与索拉非尼耐药有关。另一方面，抑制FAO对于p53突变驱动的HCC和DEN加高脂饮食诱导的HCC模型很重要。这些研究之间的差异可能是由于病因和基因突变的不同。不同病因驱动的HCC中脂质代谢失调的差异值得进一步探索，并在下文讨论。尽管存在差异，但FAO已被证明在营养匮乏期间对癌细胞的生存至关重要。CPT1从ACC1释放并转位到线粒体中以增强FAO并在营养匮乏期间促进生存。此外，使用脂肪酸降解基因特征将人类HCC患者分为3个集群，研究人员发现富含高表达FAO基因的集群中的HCC患者对抗PD-1的反应较差，表明FAO与对ICI反应之间存在联系。

抑制脂质过氧化

脂质是一种称为铁死亡的程序性细胞死亡的关键组成部分。铁死亡是由铁依赖性磷脂过氧化驱动的，特别是含有PUFAs而非SFAs和MUFAs的磷脂的过氧化。该反应依赖于铁，并受到GPX4、FSP1和SLC7A11的负调控。如前一节所述，HCC具有高脂质摄取和DNL，导致PUFAs积累。例如，ACSL4家族优先连接长链PUFA、花生四烯酸到辅酶A，以掺入磷脂中，并作为铁死亡的重要驱动因素。然而，ACSL4的高表达也通过合成磷脂增加脂质积累来支持癌细胞生长并增强炎症以促进纤维化，从而促进HCC发展。因此，HCC细胞需要克服由于脂质摄取和DNL导致的PUFA驱动的脂质过氧化增加。此外，放疗和TKIs（如索拉非尼和瑞戈非尼）可诱导铁死亡。抑制脂质过氧化将赋予HCC细胞对放疗和TKIs的抵抗性。事实上，发现ACSL4的高表达与索拉非尼耐药负相关，ACSL4表达可作为预测索拉非尼反应的预后标志物。重塑脂质谱以降低PUFA水平也有助于HCC细胞克服脂质过氧化应激。这包括重编程代谢以改变PUFA:SFA比率，削弱PUFA掺入细胞膜，以及促进ACC1降解以降低PUFAs的总体水平。作为生产MUFA的关键酶，SCD通过降低PUFA:MUFA比率和改变癌细胞中FAs的饱和度水平来抑制索拉非尼和瑞戈非尼治疗引起的ER应激诱导的未折叠蛋白反应和凋亡，从而驱动对索拉非尼和瑞戈非尼治疗的抵抗性。此外，具有高DNL的HCC细胞通过FASN稳定HIF1α，以增加SLC7A11的转录，SLC7A11导入半胱氨酸以合成ROS清除剂谷胱甘肽，从而抑制脂质过氧化以促进HCC发展，以及对放疗和索拉非尼的抵抗性。另一方面，HCC细胞促进T细胞中的脂质过氧化，导致功能失调、耗竭的CD8 T细胞。TME内的CD8 T细胞通过TFRC摄取铁和通过CD36摄取氧化的低密度脂蛋白（LDL）导致脂质过氧化、p38激酶激活以及耗竭标志物（如PD-1和TIM-3）表达增加。此外，通过CD36的脂质摄取提高了棕榈酸酯水平，促进了STAT3的棕榈酰化。这导致CD8 T细胞中STAT3信号过度激活和随后的终末耗竭，从而促进HCC进展。

生物活性脂质的信号传导

脂质可以进一步加工形成生物活性脂质，特别是类二十烷酸和神经酰胺。类二十烷酸包括一系列分子，如前列腺素、白三烯、血栓烷和二十二碳六烯酸，它们具有自分泌和旁分泌作用，并有助于塑造TME以支持肿瘤生长。然而，类二十烷酸的作用已被报道存在矛盾。高水平的前列腺素E2（PGE2）通过作用于癌细胞和免疫细胞来促进HCC发展。PGE2与HCC细胞上的前列腺素E₂受体4（EP4受体）结合，激活致癌的PI3K/MAPK信号并稳定HIF2α以在缺氧环境中生存。HCC细胞分泌的PGE2与巨噬细胞上的EP4受体结合，激活AKT/mTOR信号通路并促进其向M2表型极化，进而引发炎症反应，驱动脂肪变性、CD8 T细胞耗竭和肿瘤进展。用非甾体抗炎药（NSAIDs），例如阿司匹林、塞来昔布或美洛昔康，抑制COX2（PGE2生物合成的关键酶），在体外和临床前模型中使癌细胞对索拉非尼和干扰素-α治疗敏感。相反，发现LTB4通过激活TME中的免疫细胞来抑制HCC发展。从机制上讲，LTB4与癌细胞上的受体BLT1结合，通过JNK信号减少TGF-β的分泌。TME中低水平的TGF-β减少了向M2巨噬细胞的极化并增加了T细胞浸润，使癌细胞对抗PD-1治疗敏感。这些研究表明，抑制COX2或添加LTB4可能使癌细胞对ICIs敏感，但鉴于HCC中可用研究有限，需要对类二十烷酸的多功能作用进行更多研究。

胆固醇生物合成

胆固醇是细胞膜的重要组成部分，控制其流动性并作为激素合成的先驱。胆固醇生物合成受到转录因子（例如SREBP2和PPARs）以及作为负调节因子的中间代谢物的严格调控。几个胆固醇生物合成相关基因在癌症中过表达，并与不良预后相关，例如SQLE、HMGCR和MVK。流行病学研究表明，使用他汀类药物（可降低血液中的胆固醇水平）可降低癌症相关死亡率，表明胆固醇在癌细胞中的重要作用。然而，胆固醇在癌症中的作用存在争议，因为一些研究也注意到了胆固醇的肿瘤抑制作用。

胆固醇的促肿瘤作用

胆固醇在HCC中的促肿瘤作用已有充分记录。在高脂饮食中添加高水平的胆固醇通过诱导严重炎症来促进HCC发展。HCC细胞中胆固醇的积累已被证明对HCC进展和转移至关重要。HCC细胞中的高胆固醇水平通过重塑细胞膜中的脂筏来激活致癌信号，如AKT/mTOR、EGFR和EMT，从而促进HCC进展和转移。此外，对乐伐替尼或索拉非尼耐药的癌细胞具有高胆固醇水平。除了激活致癌信号外，重塑的脂筏还上调药物外排蛋白ABCB1，可能输出TKIs。胆固醇衍生物如氧化固醇对HCC进展和治疗抵抗也很重要。研究人员报告称，高水平的25-羟基胆固醇激活音猬因子信号，赋予HCC细胞对乐伐替尼的抵抗性。类似地，27-羟基胆固醇上调GPX4以保护癌细胞免受脂质过氧化，支持其生长，这可能解释了高胆固醇水平导致索拉非尼耐药的机制。除了胆固醇对癌细胞的作用外，癌细胞合成的胆固醇还广泛地修饰TME，通过抑制CD4和CD8 T细胞的细胞毒性，促进自然杀伤T（NKT）细胞功能障碍，诱导免疫抑制性Arg1⁺髓源性抑制细胞（MDSCs）以及促进M2巨噬细胞极化，来促进HCC进展、转移和对抗PD-1治疗的抵抗。

胆固醇的抗肿瘤作用

尽管胆固醇在模拟脂肪变性和HCC动物模型中起作用，但高胆固醇饮食也被证明可以减少DEN诱导的HCC模型中的肿瘤发展。此外，据报道，高血清胆固醇水平与健康个体中更具细胞毒性的自然杀伤（NK）细胞相关，并预测HCC患者术后良好的预后和较低的复发率。这些表明胆固醇在HCC中具有潜在的肿瘤抑制作用。从机制上讲，胆固醇刺激癌细胞中CD44定位于脂筏，并抑制CD44与埃兹蛋白的相互作用以抑制转移。NK细胞中胆固醇的积累重塑了脂筏并激活NK细胞表达细胞毒性穿孔素和颗粒酶B以抑制HCC发展。关于胆固醇在HCC发展中作用的不同发现可能归因于所涉及的特定胆固醇类型。胆固醇在体内与脂蛋白（如LDL和高密度脂蛋白HDL）中的其他脂质一起运输。HDL-胆固醇（HDL-C）与较低的心血管疾病风险相关，而LDL-胆固醇（LDL-C）则相反。非HDL-C水平升高也经常在NASH患者中观察到。事实上，卵磷脂胆固醇酰基转移酶（LCAT）（一种将胆固醇酯化以掺入HDL的酶）在HCC中下调，并显示通过促进肝脏摄取HDL-C和抑制FAO来抑制HCC发展。临床上，LCAT的表达预测了对乐伐替尼的反应。用HDL治疗可抑制HCC发展并使HCC对乐伐替尼敏感。因此，所给予的胆固醇类型对于确定其对HCC发展的影响至关重要。然而，大多数研究缺乏模型建立后或干预后HDL-C和LDL-C水平的信息。更好地了解不同类型胆固醇在HCC中的作用将有助于将基础研究发现转化为临床应用。这一点尤其重要，因为用阿托伐他汀抑制胆固醇生物合成已被证明通过促进生物活性脂质（如PGE2）的合成来增强肿瘤发生。

HCC病因、基因突变和脂质代谢失调之间的关系

HCC的发展是复杂的，涉及多个相互关联的因素。此外，HCC的混合基因突变景观（具有极少数显性驱动因素，如TERT、TP53和CTNNB1）进一步放大了患者间HCC的异质性。脂质积累是脂肪肝病的一个标志，表明DNL和增强的脂质摄取可能至关重要。然而，MAFLD-HCC患者同时表现出DNL和FAO的激活。这可能是由于需要精细的平衡：DNL促进脂肪变性，而FAO为癌细胞的增殖提供能量。在高脂饮食诱导的MAFLD-HCC模型中，RAS过表达通过抑制DNL和激活FAO加速了肿瘤发展，表明DNL和FAO之间的平衡对于从MAFLD进展为HCC至关重要。乙型肝炎病毒（HBV）感染是HCC的主要原因之一。HBV阳性HCC患者的转录组学和脂质组学分析显示DNL增加。HBx激活LXR信号以增加SREBP1、SREBP2的转录和PPAR信号活性，从而驱动DNL和肿瘤发展。突变已被证明对于从受损肝脏向癌症的进展很重要。给予DEN会在肝细胞中诱导DNA损伤，并已与其他因素结合使用，以在高突变负荷的背景下模拟不同病因（如高脂饮食用于NASH和四氯化碳用于肝纤维化）的HCC发展。有趣的是，与其他模型相比，DEN诱导的HCC表现出对不同脂质代谢特征的依赖。这种变化部分取决于所使用的饮食；例如，高胆固醇饮食抑制HCC形成，而高胆固醇和高脂饮食的组合促进肿瘤发生。此外，DEN诱导HRas和Braf的 recurrent 突变，导致MAPK信号通路激活。这些发现表明饮食和基因突变在驱动肿瘤发展中存在潜在的相互作用。需要进一步研究以更好地了解突变如何影响对饮食的反应，特别是在癌前病变中。如前一节所述，AKT/mTOR通路和MYC在调节DNL中起着关键作用。因此，由激活AKT/mTOR通路的突变和MYC扩增驱动的HCC表现出对DNL的依赖，这可以通过抑制FASN来抑制。另一方面，由Wnt/β-连环蛋白信号激活驱动的HCC已被证明依赖于FAO。β-连环蛋白信号的激活诱导PPARα表达和活性以促进FAO，为癌细胞的增殖提供能量。这些细胞被重编程以合成更多的磷脂，并且依托莫司抑制FAO会抑制肿瘤发展。然而，RNF43（Wnt/β-连环蛋白信号的负调节因子）的功能丧失突变激活了DNL以驱动HCC发展。因此，遗传改变在HCC脂质代谢重编程中起着重要作用。事实上，尽管由Pten缺失和cMet过表达组合驱动的HCC通过激活AKT/mTOR通路激活了DNL，但Fasn的基因缺失仅延迟了肿瘤发展，并且所有缺失Fasn的小鼠最终都发生了肿瘤。发现没有FASN的HCC细胞激活胆固醇生物合成并增强脂质摄取以支持肿瘤生长，而Fasn和Srebp2的基因双重缺失完全消除了肿瘤发展。总的来说，这些表明脂质代谢的重编程受遗传学和病因学的调节，代谢可塑性在克服靶向脂质代谢的影响中发挥作用。

脂质代谢、葡萄糖代谢和氨基酸代谢之间的串扰

不同代谢物的代谢是相互关联的。增强的脂质摄取激活AKT/mTOR通路并增加棕榈酸酯水平以驱动糖酵解。脂质代谢、葡萄糖代谢和氨基酸代谢在三羧酸（TCA）循环中相交，乙酰辅酶A可以从脂肪酸、葡萄糖和氨基酸的分解代谢中产生。因此，TCA循环的变化导致广泛的重编程。OGDHL在TCA循环中将α-酮戊二酸转化为琥珀酰辅酶A，并在HCC中经常下调。这重编程了葡萄糖和谷氨酰胺的代谢，以支持使用谷氨酰胺通过还原羧化作用进行DNL，而不是葡萄糖，从而驱动肿瘤进展。代谢可塑性使细胞能够克服压力环境。在营养饥饿期间，HCC细胞激活DNL和FAO以生存。这些细胞用细胞外柠檬酸盐替代谷氨酰胺作为DNL的来源，保留谷氨酰胺用于其他代谢途径。索拉非尼耐药的HCC细胞从FAO转变为