托芬那酸（Tolfenamic Acid）的晶体形态及其与晶面特异性生长动力学的关系：受溶液结晶环境的影响

《Crystal Growth & Design》：Crystal Morphology and Associated Face-Specific Growth Kinetics of Tolfenamic Acid as a Function of Its Solution Crystallization Environment§

晶体形态与面特异性生长动力学研究表明，托芬那酸（TFA）两种晶型I和II在溶剂极性影响下均呈现针状形态，但溶剂（如乙醇、甲苯）通过改变表面溶剂-溶质相互作用显著调控晶型生长速率与长径比。分子建模显示，晶型II的表面饱和度较低，导致其生长速率高于晶型I；实验数据与BCF生长动力学模型吻合，揭示表面整合步骤是限制晶型I棱柱面生长的关键因素。

　　本研究围绕一种名为托芬酸（Tolfenamic Acid，简称TFA）的有机化合物，深入探讨了其两种多晶型形式I和II的晶体形态以及在不同溶剂环境下的面特异性生长动力学。TFA是一种非甾体抗炎药物，具有九种已知的构象多晶型。其中，形式I是较为稳定的一种，而形式II则属于亚稳态形式。尽管两种形式在宏观上都呈现出针状的晶体形态，但它们在微观结构和生长行为上仍存在一定的差异。通过结合分子建模与实验方法，本研究不仅揭示了TFA晶体在不同溶剂中的形态变化机制，还为有机材料的固态形式设计与控制提供了理论依据。

在分子层面，TFA的晶体结构主要由分子间的氢键、芳香堆积和范德华力相互作用所主导。对于形式I，氢键在晶体稳定性中起到了关键作用，而形式II则表现出更强的芳香堆积作用。这些不同的分子间相互作用不仅影响了晶体的内在结构，也决定了其表面化学性质。形式I由于其扭曲的分子构型，导致其晶体表面的范德华相互作用更为显著，而形式II则因其平面构型，更容易形成有效的芳香堆积。这些差异在晶体表面的饱和度（ξ）上也得到了体现，形式I的某些面具有较高的饱和度，表明其在这些面上的生长动力学受到较大限制。

在实验方面，研究者通过使用温度控制的晶体生长装置，对TFA形式I和II在不同溶剂中的生长速率进行了系统测定。实验中，研究者选择了四种具有不同极性和分子间作用模式的溶剂：乙腈（非质子极性溶剂）、甲醇和乙醇（质子极性溶剂）以及甲苯（非质子非极性溶剂）。研究发现，溶剂的极性对晶体生长具有显著影响。在极性溶剂中，如乙醇，晶体的生长速率在某些面上显著提高，尤其是在那些具有较低表面饱和度的面，如形式I的{1 0 0}面和形式II的{1 1 0}面。这些面通常暴露有氢键供体和受体位点，有利于溶质的快速附着和生长。相比之下，非极性溶剂如甲苯则通过较强的溶质-溶剂π···π堆积作用抑制了晶体的生长，特别是在那些表面饱和度较高的面，如形式I的{0 1 1}面和形式II的{0 1 1}面，导致晶体的长宽比显著降低。

在生长动力学模型方面，研究者采用了一个结合质量传递（MT）和表面整合（GS）的综合模型，即BCF模型，来解释TFA晶体在不同溶剂中的生长行为。根据实验数据，形式I的{1 0 0}面的生长速率主要受到质量传递的限制，而在形式I的{0 1 1}面，生长速率则主要取决于表面整合过程。这种差异可以归因于两种面在溶剂环境中的不同反应机制。对于形式I，其{1 0 0}面具有较高的表面饱和度，导致溶质在该面上的附着变得困难，从而使得质量传递成为限制因素。而{0 1 1}面由于表面饱和度较低，溶质更容易在该面上进行整合，因此其生长速率主要由表面整合过程决定。相比之下，形式II的生长速率在所有溶剂中均高于形式I，这表明形式II在溶剂环境中的生长更容易发生。形式II的{1 1 0}面和{0 2 0}面表现出较高的生长速率，而其{0 1 1}面则因较高的表面饱和度而表现出较慢的生长速率。

研究还发现，溶剂的极性不仅影响了晶体的生长速率，还显著改变了其形态。例如，在极性溶剂中，晶体的长宽比较高，而在非极性溶剂中，晶体的长宽比较低。这种现象可以归因于溶剂与晶体表面之间的相互作用。极性溶剂能够与晶体表面形成较强的溶剂化氢键，从而降低溶质在表面的附着速率，抑制晶体的生长。而非极性溶剂则通过形成较强的π···π堆积作用，增强了溶质与溶剂之间的结合，进一步抑制了晶体的生长。这些相互作用在不同溶剂中表现出不同的强度，从而影响了晶体的形态演化。

此外，研究还探讨了晶体生长的临界过饱和度（σ_crit）对生长行为的影响。在形式I的{0 1 1}面，只有当过饱和度达到一定阈值（σ_crit = 0.11）时，生长才开始发生。这一现象表明，在较低的过饱和度下，晶体的生长可能受到较大的动力学阻力，需要更高的过饱和度才能激活生长过程。而在形式I的{1 0 0}面，即使在较低的过饱和度下，生长也能迅速发生，这与该面较低的表面饱和度有关。

在实验数据与模型拟合方面，研究者发现BCF模型能够很好地拟合形式I的{1 0 0}和{0 1 1}面的生长速率数据。对于{1 0 0}面，模型拟合结果显示，质量传递在生长过程中起到了主导作用，而表面整合的阻力较小。对于{0 1 1}面，表面整合的阻力较大，因此生长速率主要受限于这一过程。这一结果与之前对TFA生长行为的理论预测相吻合，表明不同晶体面在生长过程中具有不同的动力学行为。

本研究还对TFA晶体的表面化学性质进行了详细分析。通过计算表面附着能和表面饱和度，研究者发现形式I和形式II在不同晶体面上的生长速率差异主要来源于它们在溶剂环境中的表面化学性质不同。形式I的{1 0 0}面和{0 1 1}面分别表现出不同的表面饱和度，这直接影响了溶质在这些面上的附着速率。形式I的{1 0 0}面由于较高的表面饱和度，其生长速率较低，而形式I的{0 1 1}面则因较低的表面饱和度，表现出较快的生长速率。这种差异在形式II中也有所体现，其{1 1 0}面和{0 2 0}面的生长速率较高，而{0 1 1}面的生长速率较低，这表明形式II在某些面上的生长同样受到表面饱和度的影响。

本研究的结果不仅加深了对TFA晶体生长机制的理解，也为有机材料的固态形式设计提供了重要的理论依据。通过结合分子建模和实验分析，研究者揭示了溶剂环境对晶体形态和生长动力学的调控作用，这对于工业生产中晶体形态的优化具有重要意义。例如，在制药工业中，不同的晶体形态可能会影响药物的溶解性、稳定性、可压性和过滤效率等关键性能。因此，了解晶体生长的面特异性行为，有助于设计出具有特定性能的晶体形态。

此外，本研究还指出，形式II在多数溶剂条件下更容易形成，这与其较低的构象变形能有关。形式II的形成不仅依赖于较低的过饱和度，还受到溶剂-溶质相互作用的影响。相比之下，形式I的形成需要更高的过饱和度，这与其较高的构象变形能和较强的溶剂化作用有关。这些发现为多晶型药物的筛选和控制提供了新的思路，即通过调控溶剂环境，可以有效地控制晶体的形态和生长速率。

综上所述，本研究通过实验与计算的结合，揭示了TFA形式I和形式II在不同溶剂中的晶体形态变化及其面特异性生长动力学。研究结果表明，溶剂的极性和分子间作用模式对晶体的生长速率和形态具有显著影响，而这些影响可以通过表面化学和生长动力学的分析得到解释。未来的研究可以进一步探讨不同溶剂条件下TFA形式II的生长行为，以及如何通过调控溶剂环境来实现对晶体形态的精确控制。这些研究不仅有助于理解TFA的结晶行为，也为其他有机材料的结晶过程设计提供了参考。