无模型质量控制（Quality-By-Control）的迭代配方开发框架及其在快速设计药物结晶工艺中的应用

《Crystal Growth & Design》：Iterative Recipe Development Framework of Model-Free Quality-By-Control and Its Application for the Rapid Design of a Pharmaceutical Crystallization Process

质量源于设计（QbC）框架通过动态平衡结晶生长与聚集效应，指导直接成核（DNC）或过饱和控制（SSC）策略选择，结合在线数据与温度轨迹优化控制变量，案例显示可提升结晶度27%，缩短批次时间15%，并增强种子批次波动适应性。

　　

本文提出了一种迭代的、无模型的“通过控制提高质量”（Quality-by-Control, QbC）框架，作为晶体化过程开发的战略工具，有助于选择过程分析技术（Process Analysis Technology, PAT）工具并实施稳健的控制策略。该框架采用基于机制的决策方法，根据生长和聚集现象的相对重要性来决定采用直接成核控制（Direct Nucleation Control, DNC）、过饱和度控制（Supersaturation Control, SSC）或两者的组合。文中提出了一条实用的经验法则，用于选择合适的控制变量，该方法利用在线数据质量和温度变化趋势的信息。通过一个涉及商业活性药物成分（Active Pharmaceutical Ingredient, API）的案例研究来演示该框架的应用，目标是提高最终产品的结晶度并减少聚集现象。 offline 工具如高效液相色谱（High-Performance Liquid Chromatography, HPLC）和差示扫描量热法（Differential Scanning Calorimetry, DSC）被用来监测含有非晶态和晶态成分的系统的结晶度变化。因子实验设计分析揭示了影响过程性能的关键操作参数。无种子结晶会导致结壳和结晶度低，而高过饱和度、缓慢冷却以及较低的种子添加量则会产生大型针状晶体。增加种子添加量并采用较慢的冷却速率显著提高了产品的结晶度。在 QbC 框架的指导下，通过基于浊度的 DNC（TDNC）方法实施后，该过程在批次时间、结晶度、聚集控制以及对种子变化的抗性方面取得了显著改进，表现优于传统方法。这项工作突显了所提出框架在促进基于数据的快速设计、优化和增强型晶体化过程方面的有效性。