探索升华法作为尼氟米酸-咖啡因药物共晶多态性筛选的工具

《Crystal Growth & Design》：Exploring Sublimation as a Tool for Polymorphic Screening in Niflumic Acid–Caffeine Pharmaceutical Cocrystals

晶体结构分析|多晶型筛选|升华法|机械化学合成|NIF-CAF体系|热力学稳定性|π-π堆积|氢键网络|晶体形态差异|DFT计算

　　### 多组分材料中亚稳态多晶型物的发现与研究

在制药领域，多晶型现象是影响活性药物成分（API）物理和化学性质的关键因素之一。由于不同晶型之间可能表现出显著的差异，例如溶解度、溶出速率、稳定性以及生物利用度等，因此，研究多晶型物对于优化药物性能具有重要意义。然而，多晶型物的筛选和合成往往面临诸多挑战，如其多样性和可逆性，以及在特定条件下可能发生的相变。近年来，随着对多晶型物研究的深入，人们发现通过特定的合成策略，如机械化学与亚稳态技术的结合，可以在一定程度上控制和优化多组分材料的晶型形成过程。

本研究聚焦于一种新型的多晶型物——niflumic acid-caffeine（NIF-CAF）共晶的第三种形式（Form III）。通过将机械化学方法与亚稳态过程相结合，成功地合成了这一新晶型，并进一步对其结构和热稳定性进行了深入研究。研究结果不仅揭示了NIF-CAF系统中多晶型物之间的相互关系，也为开发更有效的多组分材料提供了新的思路。

### 机械化学与亚稳态方法的结合

机械化学，尤其是液态辅助研磨（LAG）技术，近年来被广泛应用于多组分材料的合成与晶型筛选。该方法通过机械能的输入，促进固体物质之间的相互作用，从而形成新的晶型结构。然而，在NIF-CAF系统中，传统的机械化学方法仅能生成已知的Form I和Form II。因此，研究团队进一步探索了亚稳态方法的潜力，以期发现更多可能的晶型。

亚稳态方法是一种无需溶剂的合成手段，能够通过控制温度和压力来实现材料的相分离。在本研究中，团队采用了两种不同的亚稳态方法：一种是在封闭的玻璃培养皿中进行的常压亚稳态过程，另一种是在真空条件下进行的Schlenk管中亚稳态过程。这两种方法均基于NIF-CAF Form II作为起始材料，通过加热使其发生亚稳态转变，最终生成NIF-CAF Form III。其中，真空条件下的亚稳态过程更为有效，不仅实现了更精确的相分离，还获得了高纯度的NIF-CAF Form III。

### 晶体结构分析与分子排列

通过对NIF-CAF Form III的单晶X射线衍射（SCXRD）分析，研究人员发现其分子排列与Form II具有一定的相似性，但又存在显著的差异。具体而言，Form III中的分子构型与Form II相同，即?COOH和?CF?基团位于NIF分子的同一侧，这表明其在分子层面具有较高的相似性。然而，在分子堆叠方式上，Form III表现出独特的结构特征，即?CF?基团被嵌入到分子框架中，并通过交替的分子带结构进行稳定。这些分子带由π?π和F···F相互作用所维持，这种特殊的分子排列方式使得Form III在热稳定性方面表现出更高的优势。

进一步的理论计算表明，Form III的晶格能量与Form I和Form II相近，但其在热力学上的稳定性更高。通过密度泛函理论（DFT）分析，研究人员发现Form III在高温下表现出更强的分子间相互作用，特别是在π?π和F···F相互作用方面。这种相互作用不仅增强了分子间的结合力，还降低了分子的运动能力，从而提高了整体的热稳定性。

### 热稳定性与相变行为

为了评估NIF-CAF Form III的热稳定性，研究团队进行了差示扫描量热法（DSC）和热重分析（TGA）实验。DSC结果显示，Form III的熔点为156°C，与Form I的熔点（157.68°C）相近，但其熔化焓（153.16 J/g）略高于Form I，表明其在高温下具有更高的稳定性。此外，TGA实验也验证了Form III在加热过程中表现出相似的重量损失行为，进一步支持了其在高温下发生亚稳态转变的可能性。

研究还发现，Form III与Form II之间存在一种“反向”（enantiotropic）热力学关系。在约102°C以上的温度范围内，Form III逐渐取代Form II，成为更稳定的晶型。这一现象表明，温度在NIF-CAF系统的多晶型行为中扮演着重要角色，且不同的晶型在不同温度条件下可能表现出不同的稳定性。

### 多晶型物的潜在应用价值

多晶型物的研究不仅有助于理解药物分子在固态下的行为，还为药物开发提供了新的可能性。例如，某些晶型可能具有更高的溶解度和更好的生物利用度，从而提高药物的疗效。此外，多晶型物的多样性也为药物的知识产权保护和稳定性优化提供了新的途径。在本研究中，Form III的发现不仅扩展了NIF-CAF系统的多晶型景观，还为开发具有更优性能的药物提供了新的候选材料。

值得注意的是，Form III的形成过程与传统的机械化学方法不同，它依赖于亚稳态过程中的分子扩散和重组。这种合成策略能够实现更高的产率和更好的纯度控制，为多组分材料的制备提供了一种更加高效的方法。此外，通过调整加热温度和时间，可以进一步优化晶型的形成条件，从而提高实验的可重复性和可控性。

### 研究的意义与未来展望

本研究的结果表明，亚稳态方法在多晶型物的筛选和合成中具有重要价值。它不仅能够提供一种新的合成路径，还能够帮助研究人员更深入地理解多组分材料的固态行为。此外，研究还强调了多晶型物在药物开发中的潜在应用，如优化药物的物理化学性质、提高药物的稳定性以及增强药物的生物利用度等。

未来，随着对多晶型物研究的不断深入，更多新型的多组分材料有望被发现。这些材料可能具有更广泛的用途，不仅限于药物领域，还可能应用于其他需要精确控制固态结构的领域，如材料科学和化学工程。同时，研究团队也指出，亚稳态方法在多晶型物的筛选过程中具有显著的优势，尤其是在实现高纯度材料的制备方面。

总之，本研究通过结合机械化学与亚稳态方法，成功地合成了NIF-CAF系统的第三种晶型，并对其结构和热稳定性进行了详细分析。这一成果不仅拓展了NIF-CAF系统的多晶型景观，还为开发具有更优性能的多组分材料提供了新的思路和方法。未来的研究可以进一步探索其他多组分材料的多晶型行为，以期发现更多具有潜在应用价值的新型材料。