奥拉帕利的代谢：基于量子化学、分子对接及动力学方法的机制与反应性研究

《Chemical Research in Toxicology》：Olaparib Metabolism: Quantum Chemistry, Docking, and Dynamics-Based Insights into Mechanisms and Reactivity

奥拉帕利代谢途径及毒性机制研究通过Cpd I模型系统结合PES分析、分子对接和MM-GBSA计算，揭示主要代谢物M11及M6的形成机制，发现M12形成受阻因亲核位点与血红素铁距离过远，而M6代谢物的4-乙酰苯并恶唑啉酮结构经DFT计算显示高亲电性，可能引发肝毒性和血液毒性。

　　

奥拉帕利（Olaparib）是一种抗癌药物，但最近被发现具有严重的副作用（肝毒性和血液毒性）。人体内的CYP450 3A4/5酶会代谢奥拉帕利，生成脱氢代谢物（M11）和羟基化代谢物（M6、M15）。由于酰胺键的稳定性，主要代谢物（脱氢代谢物M11）基本上不具有反应性。因此，目前所报道的毒性作用（肝毒性和血液毒性）仍然成谜。在这里，我们利用Cpd I模型系统研究了奥拉帕利的代谢途径，以了解其代谢偏好、活性代谢物的形成过程及其相关的毒性作用。通过势能面（PES）分析（包括活化自由能ΔG^?、反应自由能ΔG°）以及基于分子对接和动力学的方法（如代谢位点与血红素-铁（heme-Fe）之间的距离SOM），来解释这些现象。量子化学计算表明，与芳香羟基化代谢物（M15）相比，脱氢代谢物（M11）和羟基化代谢物（M6）的形成更为有利（反应自由能的临界值为18.5 kcal/mol）。对主要代谢物M11形成途径的详细分析显示，羟基化过程遵循E1机制，导致脱水并生成四氢吡嗪衍生物。在大多数分子对接构象中，奥拉帕利的哌嗪环C与血红素-铁的距离在6 ± 2 ?范围内；而在200纳秒的分子动力学（MD）模拟过程中，该距离仍保持在10 ?以上，因此形成活性代谢物M12的可能性较低。此外，基于MM-GBSA方法的残基水平计算表明，包括Arg105在内的13个活性位点残基对结合能的贡献显著（平均值为?1.24 kcal/mol）。基于密度泛函理论（DFT）的全局和局部反应性分析（电负性：ω）显示，M12代谢物（由M6衍生而来）中的4-乙酰酞嗪-1(2H)-酮基具有很高的电负性，这可能解释了其独特的毒性作用。这些发现为理解毒性机制以及设计新型、毒性更低的奥拉帕利类似物提供了有价值的见解。