TAK-242通过p38-C/EBPβ通路抑制TLR4信号缓解癌性肌萎缩的机制研究

《Journal of Molecular Histology》：TAK-242 inhibits toll-like receptor-4 signaling and attenuates cancer-associated muscle atrophy via the p38-C/EBPβ pathway

本研究针对癌症恶病质中肌肉萎缩缺乏有效疗法的难题，揭示了Toll样受体4（TLR4）信号在驱动肌肉分解代谢中的关键作用。研究人员通过siRNA沉默和TAK-242抑制TLR4，证实其可阻断p38 MAPK–C/EBPβ通路激活，下调泛素连接酶Ubr2/Atrogin-1表达，显著改善C2C12肌管萎缩和C26荷瘤小鼠肌肉损耗，为TLR4靶向治疗提供了实验依据。

　　

癌症恶病质是一种伴随肿瘤发生的综合征，其特征性表现是进行性肌肉萎缩，这会严重削弱癌症患者的治疗效果、生活质量和生存期。尽管学界已投入大量精力，但由于对发病机制的认识尚不全面，目前仍缺乏能完全逆转此病症的有效医疗手段。Toll样受体4（TLR4）在炎症反应和代谢调控中扮演着重要角色。

在这项探索中，科研人员深入研究了TLR4在肌肉分解代谢过程中的作用，特别聚焦于它如何调控p38丝裂原活化蛋白激酶（p38 MAPK）介导的C/增强子结合蛋白β（C/EBPβ）信号通路的激活。

为了模拟肿瘤微环境对肌肉细胞的影响，研究团队将多种癌细胞的条件培养基作用于C2C12肌管。他们发现，这些来自恶病质相关癌细胞的条件培养基会激活C2C12肌管内的p38 MAPK–C/EBPβ信号轴，进而导致泛素连接酶Ubr2和Atrogin-1的表达上调，引发肌球蛋白重链的降解，最终造成肌管萎缩。

通过使用特异性小干扰RNA（siRNA）敲低TLR4的表达，或者应用药理学的TLR4抑制剂TAK-242，上述这些分解代谢效应在体外实验中得到了有效阻止。在C26结肠癌荷瘤小鼠这一经典的癌症恶病质模型中，给予TAK-242治疗也显著减轻了癌症相关的肌肉萎缩。

这些结果从体外和体内两个层面共同表明，TLR4通过p38β MAPK–C/EBPβ信号通路在癌症相关的肌肉萎缩中发挥着至关重要的作用。利用TAK-242对TLR4进行药理抑制，能够有效缓解肌肉萎缩，这凸显了其潜在的治疗价值。