综述：短链脂肪酸作为帕金森病治疗策略：对神经退行性变的启示

本综述深入探讨了肠道微生物代谢产物短链脂肪酸（SCFAs）在帕金森病（PD）病理过程中的关键作用及治疗潜力。文章系统阐述了SCFAs（如丁酸盐、乙酸盐、丙酸盐）通过调节神经炎症、维持血脑屏障（BBB）完整性、影响神经递质平衡及抑制α-突触核蛋白（α-syn）聚集等多重机制，在肠-脑轴（GBA）沟通中发挥核心作用。作者强调，针对肠道菌群失调和SCFAs缺乏进行干预，可能为PD提供一种新颖的、多因素作用的疾病修饰策略。

　　

引言

神经退行性疾病，如阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）和肌萎缩侧索硬化（ALS），以神经元进行性丧失为特征。PD是第二常见的神经退行性疾病，其典型症状包括震颤、肌肉强直、步态障碍和协调功能受损。年龄增长是其最重要的风险因素。PD的一个关键病理特征是α-突触核蛋白（α-syn）的聚集和传播，这种蛋白在脑中形成有毒团块，导致神经元功能障碍和死亡。

近年来，研究焦点逐渐转向肠-脑轴（Gut-Brain Axis, GBA）在神经健康中的作用，特别是肠道来源的短链脂肪酸（Short-Chain Fatty Acids, SCFAs）的活动。这些微生物代谢物，主要是乙酸盐（Acetate）、丙酸盐（Propionate）和丁酸盐（Butyrate），通过膳食纤维发酵产生，对于维持肠道和神经稳态至关重要。SCFAs具有抗炎作用，能保护血脑屏障（Blood-Brain Barrier, BBB）完整性，并调节神经递质系统。在PD中，肠道菌群失调（表现为有益菌减少和机会性病原菌增加）会导致SCFAs水平紊乱，进而加剧神经炎症和氧化应激，这些都是PD神经退行性变的关键驱动因素。

短链脂肪酸及其产生

短链脂肪酸（SCFAs）是肠道细菌通过不可消化碳水化合物的糖酵解发酵产生的主要代谢产物。关键的SCFAs包括乙酸盐（C₂）、丙酸盐（C₃）、丁酸盐（C₄）以及甲酸盐（C₁），它们约占SCFA总含量的95%。乳酸菌（Lactic Acid Bacteria, LAB）等通过同型乳酸发酵（主要产生乳酸）和异型乳酸发酵（产生乳酸、乙醇、CO₂及乙酸盐等）两种代谢途径参与SCFA的生成。异型发酵途径在产生SCFAs（尤其是乙酸盐）方面更为高效。乳酸杆菌（Lactobacillus）和双歧杆菌（Bifidobacterium）是产生SCFAs的主要菌属。

不同SCFA调节肠道代谢的机制

SCFAs对肠道健康至关重要，既影响局部肠道功能，也影响全身生理。它们可通过钠耦合单羧酸转运蛋白1（SMCT1）和单羧酸转运蛋白1（MCT1）被结肠细胞吸收，或通过门静脉进入血液循环。

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  甲酸盐（C₁）：由拟杆菌（Bacteroides）和瘤胃球菌（Ruminococcus）等细菌产生。它是重要的一碳单位供体，参与嘌呤合成和DNA/RNA合成。
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  乙酸盐（C₂）：是最丰富的SCFA，约占60%，主要由双歧杆菌和阿克曼菌（Akkermansia muciniphila）产生。它是肝脏中脂质合成的底物，能进入体循环，通过GBA影响食欲调节和能量平衡。乙酸盐还能激活G蛋白偶联受体（GPCRs）GPR41和GPR43，发挥抗炎作用，并有助于维持BBB完整性。
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  丙酸盐（C₃）：约占20%，主要由拟杆菌（Bacteroidetes）和毛螺菌科（Lachnospiraceae）细菌通过琥珀酸途径和丙二醇途径产生。它参与肝脏的糖异生和脂质代谢，能抑制胆固醇合成，并具有抗炎特性。丙酸盐可穿过BBB，调节多巴胺和血清素等神经递质通路。
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  丁酸盐（C₄）：约占20%，是结肠上皮细胞的主要能量来源，主要由毛螺菌科和瘤胃球菌科细菌产生。丁酸盐以其强大的抗炎和保护肠道内膜作用而闻名。它通过抑制组蛋白去乙酰化酶（HDACs）来调节基因表达，维持肠道屏障完整性，并促进调节性T细胞（Treg）的分化。
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  戊酸盐（C₅）和己酸盐（C₆，又称己酸）：含量较少，但也参与调节微生物生态系统和能量代谢，并影响肠道屏障功能。

SCFAs通过作为GPCRs（如GPR41, GPR43, GPR109A）的配体和抑制HDACs这两种主要方式发挥作用，整合微生物信号与宿主代谢和免疫功能。

SCFAs在细胞稳态中的作用

SCFAs是结肠上皮细胞的关键能量底物，从而增强肠道屏障完整性。此外，SCFAs作为重要的信号分子，通过激活GPCR和抑制HDAC来影响基因表达和调节各种生理过程。SCFAs在免疫调节中也发挥着至关重要的作用，能促进Treg细胞分化并减少炎症。

SCFAs，肠道健康与代谢平衡的关键调节器

SCFAs有助于维持肠道屏障，刺激黏液产生，并减少炎症。除了局部效应，SCFAs还通过结合广泛表达于肠道、免疫和神经系统组织中的GPCRs来影响全身过程。肠道微生物群在出生时建立并不断演化，与宿主保持共生关系，在人类生理中扮演着不可或缺的角色。微生物群衍生的代谢物，包括SCFAs、色氨酸代谢物和胆汁酸代谢物，是影响免疫细胞代谢和基因调控的重要介质，从而调节免疫反应并维持稳态。

SCFAs，胆汁酸代谢的关键调节器

胆汁酸是胆汁的主要功能成分，在肝细胞中由胆固醇合成。SCFAs通过影响肝脏和肠道中胆汁酸的合成和回收，在调节胆汁酸代谢中扮演关键角色。它们可以激活GPR41和GPR43，进而调节胆汁酸合成相关基因（如限速酶CYP7A1）的表达。SCFAs还通过影响肠肝轴来调节胆汁酸的肠肝循环。例如，丁酸盐已被证明能增强回肠中成纤维细胞生长因子19（FGF19）的表达，这是一种信号激素，可促使肝脏下调胆汁酸生产。

SCFAs，紧密连接通路的关键调节器

SCFAs对肠道屏障的完整性有显著影响。它们能增强闭锁蛋白（Occludin）、闭锁小带蛋白（Zonula Occludens, ZO）和克劳丁蛋白（Claudins）等关键紧密连接蛋白的表达，这些蛋白对于加强肠上皮细胞之间的连接至关重要。SCFAs还能降低管腔内容的pH值，增强铁的吸收。通过抑制HDACs和激活GPCRs，SCFAs在减少肠道通透性方面发挥着核心作用。

SCFAs，调节炎症的关键调节器

SCFAs如丁酸盐、乙酸盐和丙酸盐在调节炎症和神经元能量代谢方面起着至关重要的作用，而这两者在PD中都受到显著破坏。丁酸盐通过抑制HDACs，激活抗炎基因，从而产生有效的抗炎作用。它还减少小胶质细胞的活化，有助于减轻神经炎症。在能量代谢方面，丁酸盐是神经元的重要能量来源。乙酸盐通过其与GPR43的相互作用发挥抗炎作用，并支持神经元的能量生产。丙酸盐则表现出抗炎和促炎双重效应，但通常与减少NF-κB活化和促进全身抗炎反应相关。

SCFAs，白细胞介素产生的关键调节器

白细胞介素（IL）是一组多样化的细胞因子，对免疫系统至关重要。IL-22在保护宿主免受肠道炎症损伤方面发挥着基本功能。肠道微生物在IL-22的产生中起着至关重要的作用。研究表明，SCFAs是维持肠道稳态的关键介质，通过调节肠道内的各种细胞发挥作用。

SCFAs，释放神经递质的关键调节器

在中枢神经系统（CNS）中，SCFAs对于神经发育、预防神经炎症、促进小胶质细胞成熟、支持成年大脑的神经发生、调节神经递质水平和神经营养因子产生以及增强记忆巩固都至关重要。构成BBB的内皮细胞含有单羧酸转运蛋白（MCTs），便于SCFAs通过BBB。研究表明，丁酸盐和丙酸盐通过不同的机制改善BBB稳定性。由肠道微生物群产生的SCFAs通过血管输送到大脑，调节神经元、小胶质细胞和星形胶质细胞的功能，并影响BBB的完整性。SCFAs还激活核因子E2相关因子2（NFE2L2）通路，在抵抗炎症引发的氧化损伤中起保护作用。此外，丁酸盐等SCFAs已被证明会影响α-突触核蛋白的聚集。

SCFAs，金属稳态的关键调节器

SCFAs与金属相互作用，深刻影响它们在胃肠道中的吸收和转运。它们有助于调节钙、镁、铁等必需矿物质的吸收。SCFAs具有螯合重金属的潜力，并可以通过改变肠道环境来调节铅和镉等重金属的毒性。

帕金森病中的肠道微生物群破坏：对肠易激综合征和便秘的影响

PD与肠易激综合征（IBS）和便秘等胃肠道紊乱密切相关。便秘是PD最早的非运动症状之一。肠脑轴是理解这种联系的关键。肠道微生物群的改变被认为是PD发生和发展的重要因素。PD患者常表现出菌群失调，其特点是减少有益微生物和增加病原微生物。这种菌群失调可能会促进肠道炎症，破坏肠道中多巴胺的产生，并影响神经退行性变的进程。

帕金森病的治疗方法

PD的常规治疗策略主要针对多巴胺缺乏和相关神经通路。左旋多巴（Levodopa）是主要治疗方法，作为多巴胺前体。多巴胺激动剂如普拉克索（Pramipexole）、罗匹尼罗（Ropinirole）和罗替戈汀（Rotigotine）直接刺激多巴胺受体。其他药物干预包括酶抑制剂和辅助药物。

下一代PD治疗方法侧重于各种创新方法，旨在减缓疾病进展、改善症状管理，甚至针对疾病的根本原因。这些包括基因疗法、干细胞疗法、植物化学物质以及神经刺激技术的进步。人工智能驱动的分析和个性化医疗为优化基于SCFA的干预措施提供了强大的工具。

当前将SCFA作为治疗剂的方法

微生物失调与SCFA谱改变有关。SCFAs是一类重要的介质，由某些肠道微生物群细菌作为发酵副产物产生。在PD的背景下，促进SCFA生产的饮食干预有可能通过其对炎症、能量代谢和肠脑通讯的影响来调节疾病症状。增加内源性SCFA生产最有希望的饮食策略是增加膳食纤维的摄入量。与直接补充相比，饮食调节通过培养平衡且有弹性的微生物组来支持更全面的方法。

SCFAs在包括PD、AD、MS和ALS在内的几种神经退行性疾病中的免疫调节作用日益得到认可。在PD中，由肠道菌群失调引起的SCFA缺乏与慢性神经炎症、小胶质细胞过度活化和外周免疫失衡密切相关。SCFAs表现出重叠的机制，特别是它们通过HDAC抑制和GPCR激活来抑制炎症信号传导和促进神经保护基因表达的能力。

然而，将基于SCFA的策略转化为临床实践仍存在显著差距。因果关系尚不完全清楚，专门测试SCFA补充或靶向微生物群调节的介入性临床试验有限。个体肠道微生物组的异质性也带来了挑战。

局限性与未来展望

SCFAs作为PD治疗剂显示出前景，但其临床应用面临关键限制。这些限制包括SCFAs的生物利用度和系统性分布差、BBB渗透性有限、个体微生物群变异性、潜在的双相免疫反应以及缺乏稳健的临床证据。

SCFAs作为治疗剂的未来前景在于它们通过调节肠脑轴来革新神经退行性疾病和其他系统性疾病治疗的潜力。新兴技术如精准医疗和先进的微生物组工程可以实现针对个体独特肠道微生物群组成的个性化SCFA疗法。药物递送系统的创新可以改善SCFAs向大脑和其他器官的生物利用度和靶向递送。对SCFAs分子机制的进一步探索可能会发现影响神经炎症、氧化应激和线粒体功能障碍的新途径。

结论

肠道微生物群与中枢神经系统之间通过SCFAs介导的复杂关系，为神经退行性疾病（特别是PD）的治疗探索提供了一个引人入胜的途径。SCFAs，特别是丁酸盐、乙酸盐和丙酸盐，可以通过减少神经炎症、氧化应激、增强肠道屏障功能、线粒体功能和调节微生物组，潜在地缓解非运动症状并减缓疾病进展。尽管临床前证据充满希望，但将基于SCFA的策略转化为临床实践仍处于早期阶段。然而，将基于SCFA的疗法整合到当前的PD治疗方案中可能会产生协同效应和冲突。持续的研究和精心设计的临床研究对于释放SCFAs在管理帕金森病和其他神经退行性疾病方面的全部潜力至关重要。