综述：轻度行为障碍的神经生物学相关性：系统综述与荟萃分析

《Alzheimer's Research & Therapy》：Neurobiological correlates of Mild Behavioral Impairment: a systematic review and meta-analysis

本综述系统回顾了27项研究，探讨轻度行为障碍（Mild Behavioral Impairment, MBI）与阿尔茨海默病（Alzheimer's Disease, AD）神经生物学标志物的关联。研究发现MBI负担与脑内Aβ（Aβ）和tau蛋白沉积呈正相关，并与中脑边缘通路改变及神经退行性/神经炎症体液生物标志物水平异常有关。尽管现有证据支持MBI可能作为AD的早期临床标志，但研究间的高度异质性限制了明确结论的得出。推荐临床实践中使用MBI检查表（MBI-C）进行神经精神症状筛查，以识别高危人群。

　　

背景

随着疾病修饰疗法临床试验取得突破性进展，阿尔茨海默病（AD）的早期识别变得至关重要。目前轻度认知障碍（MCI）被视为最强的痴呆临床前风险状态，但其特异性较差。脑成像和脑脊液（CSF）生物标志物检测虽能支持早期AD诊断，却因成本高、专业要求严苛而受限。在此背景下，评估晚年新发且持续存在的神经精神症状——即轻度行为障碍（MBI）——为增强痴呆风险预测提供了新思路。根据ISTAART诊断标准，MBI被定义为一种晚年起病的神经行为综合征，其特征为持续超过6个月的行为或个性改变，伴轻微社会或职业功能受损，但日常生活能力尚未受影响。MBI检查表（MBI-C）作为知情者评定量表，可有效筛查认知正常或MCI人群中的神经精神症状。尽管大量研究提示MBI可能是痴呆的 anticipatory phase（前瞻阶段），而非单纯的风险状态，但相关证据仍不一致。

方法

本研究遵循PRISMA指南，检索了建库至2025年1月31日的五大数据库和灰色文献，旨在探讨MBI与痴呆神经生物学相关性的关系。纳入标准包括：50岁及以上无痴呆人群、依据ISTAART标准诊断MBI、通过脑成像或CSF/血液生物标志物评估神经退行性变（如Aβ₄₂/Aβ₄₀比值、p-tau₁₈₁、NfL）及神经炎症（如GFAP）等指标。研究质量采用纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）评估。对方法学相似的研究进行随机效应荟萃分析，其余进行定性描述。

结果

研究概况

共纳入27项研究，其中22项为横断面研究，5项为纵向研究。研究多来自加拿大（9项），其余分布于欧洲、中国、日本、美国及韩国。样本量34–1445例，平均年龄约70岁，多数包含MCI患者（27.5%–100%）。MBI评估工具主要为神经精神量表（NPI/NPI-Q）和MBI-C，其患病率为18.1%–68.2%。研究质量总体较高（NOS评分中位数8分）。

MBI与体液生物标志物

6项研究（4项纵向）探讨了MBI与CSF或血浆生物标志物的关系。横断面分析显示，MBI与CSF中较低的Aβ₄₂和较高的p-tau水平相关；纵向数据进一步表明，MBI患者4年内p-tau水平上升更快。血浆生物标志物中，MBI与p-tau₁₈₁的纵向关联未达统计学意义（β=0.26, 95%CI: -0.34至0.86），但MBI负担与较低的Aβ₄₂/Aβ₄₀比值相关，且与神经丝轻链（NfL）的快速上升有关。神经炎症标志物GFAP与MBI的纵向关联不显著。

MBI与脑结构成像

13项MRI研究一致报告MBI患者存在与AD相关的脑区萎缩，包括海马体积缩小、内嗅皮层变薄，以及双侧颞叶、前额极、楔前叶和右缘上回皮质厚度减少。部分研究还发现MBI与丘脑体积减小及白质纤维束（如穹窿、钩束）完整性受损有关。然而，荟萃分析未显示MBI与海马体积（β=-0.18, 95%CI: -0.51至0.14）或内嗅皮层厚度（β=-0.03, 95%CI: -0.09至0.02）有显著关联。

MBI与脑功能成像

10项功能成像研究（fMRI、Aβ-PET、tau-PET等）显示，MBI负担与脑内Aβ沉积（尤其扣带回、额叶及尾状核）呈正相关（β=0.02, 95%CI: 0.01至0.02），并与tau蛋白在内嗅皮层和海马的积累有关（β=0.01, 95%CI: 0.00至0.01）。静息态fMRI发现MBI患者突显网络和前顶叶控制网络分离度降低；任务态fMRI显示前额叶和顶叶皮层激活减弱。FDG-PET研究提示MBI与脑代谢减低存在横断面关联。

讨论

本综述表明，MBI与AD特异性神经生物学标志物（如Aβ/tau沉积、中脑边缘通路损伤）密切相关。尽管荟萃分析受限于研究异质性和少量纵向数据，但定性综合支持MBI可能是AD早期阶段的临床表征。值得注意的是，MBI的神经生物学特征（如前额叶萎缩）也提示其与额颞叶痴呆（FTD）的潜在关联。未来需通过更长随访期的纵向研究，明确MBI在AD continuum（疾病连续谱）中的精确角色。

展望

MBI与MCI可能分别代表痴呆的行为与认知早期轴。在认知评估基础上加入MBI-C筛查，有望为识别高危人群提供简便、经济的策略，从而优化早期诊断和干预时机。