膳食总抗氧化能力与转移性结直肠癌KRAS基因突变的关联：一项病例对照研究

《Genes & Nutrition》：Association of dietary total antioxidant capacity with KRAS gene mutation in metastatic colorectal cancer patients: a case-control study

本研究探讨了膳食总抗氧化能力(DTAC)与转移性结直肠癌(mCRC)患者KRAS基因突变的关联。通过病例对照设计发现，虽然DTAC与KRAS突变呈负相关趋势(OR=0.309, 95%CI:0.077-1.236)，但未达统计学显著性(P=0.097)。研究为营养干预在KRAS突变肿瘤防治中的潜在价值提供了新视角。

　　

在肿瘤研究领域，KRAS基因突变如同一个"分子开关"，控制着约30-50%结直肠癌(Colorectal Cancer, CRC)的发展进程。这种突变不仅与较差的预后相关，更导致患者对表皮生长因子受体(Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR)靶向治疗的反应不佳。面对这一临床困境，科学家们将目光投向了日常饮食这一可干预因素。特别是膳食中的抗氧化成分，它们能否通过中和自由基、调节信号通路等方式，影响KRAS突变的发生？这个问题成为营养肿瘤学领域亟待探索的前沿课题。

由Fahmideh Bagrezaei领衔的研究团队在《Genes & Nutrition》发表了创新性研究，首次系统探讨了膳食总抗氧化能力(Dietary Total Antioxidant Capacity, DTAC)与转移性结直肠癌(metastatic Colorectal Cancer, mCRC)患者KRAS基因突变状态的关联。这项研究不仅为理解营养因素在癌症分子分型中的作用提供了新证据，也为开发针对特定基因突变类型的个性化营养策略开辟了新途径。

研究人员采用病例对照研究设计，于2023年10月至2024年5月期间，从伊朗大不里士Shahid Madani医院肿瘤科招募了90例mCRC患者。通过便利抽样法，将患者按基因特征分为两组：45例携带KRAS基因突变的病例组，以及45例KRAS野生型(无突变)的对照组。所有参与者均经过严格筛选，需满足年龄超过24岁、经CT影像学确诊为转移性结直肠癌、正在接受化疗等条件。

研究的关键创新在于对膳食质量的综合评价方法。团队采用经过验证的147项半定量食物频率问卷(Food Frequency Questionnaire, FFQ)，通过面对面访谈收集参与者过去一年的饮食信息。DTAC的评估采用铁离子还原抗氧化能力(Ferric Reducing Antioxidant Power, FRAP)法，该方法通过测量食物样本还原Fe³⁺为Fe²⁺的能力来量化总抗氧化水平，结果以毫摩尔/100克食物(μmol/100g)表示。这种综合评估方法克服了单一营养素研究的局限性，更能反映饮食中多种抗氧化物质的协同效应。

在实验室分析方面，研究人员使用Diatech Pharmacogenetics公司的EasyKRAS试剂盒，对肿瘤组织样本中的KRAS基因特定密码子进行突变检测。从福尔马林固定石蜡包埋(Formalin-Fixed Paraffin-Embedded, FFPE)样本中提取基因组DNA后，通过实时荧光定量PCR(Real-Time PCR)技术，在Bio-Rad系统上进行扩增和突变分析。该技术通过计算ΔCt值并与参考值比较，准确识别KRAS突变类型。

参与者特征分析

研究人群的平均年龄为57.74岁，两组在基础特征上表现均衡。病例组和对照组在体重、身高、体重指数(Body Mass Index, BMI)、性别分布、吸烟状况、肿瘤部位、转移位置、化疗方案及糖尿病患病率等方面均无显著差异。这种良好的基线平衡性为后续的关联分析提供了可靠基础。

膳食摄入模式比较

当按DTAC中位数进行分组分析时，发现了一个有趣现象：高DTAC组患者的总脂肪摄入量显著低于低DTAC组(93.91±30.77克 vs 114±42.15克，P=0.010)。这一发现提示，富含抗氧化物的饮食模式往往伴随着较低的脂肪摄入，这可能通过多种生物学途径影响肿瘤微环境。值得注意的是，其他营养素如蛋白质、碳水化合物、饱和脂肪酸(Saturated Fatty Acid, SFA)、单不饱和脂肪酸(Monounsaturated Fatty Acid, MUFA)和多不饱和脂肪酸(Polyunsaturated Fatty Acid, PUFA)在不同DTAC组间未见显著差异。

DTAC与KRAS突变的关联分析

核心分析结果显示，病例组和对照组的平均DTAC值分别为14.10±6.10和15.95±8.52，虽然对照组数值较高，但未达到统计学显著水平(P=0.300)。在逻辑回归分析中，观察到DTAC与KRAS突变风险之间存在负向关联趋势，但同样未呈现显著性。在未调整模型中，较高DTAC水平的突变比值比(Odds Ratio, OR)为0.640(95%置信区间[Confidence Interval, CI]：0.279-1.470，P=0.293)。即便在经过多变量调整后（包括年龄、性别、癌症家族史、转移部位、糖尿病、化疗药物、总能量摄入和BMI），这种负向关联趋势仍然存在(OR=0.309，95%CI：0.077-1.236，P=0.097)。

讨论与意义

这项研究首次提供了DTAC与mCRC患者KRAS突变状态的流行病学证据。虽然主要关联未达到统计学显著性，但一致的负向趋势值得深入探讨。从生物学机制角度，膳食抗氧化物质可能通过多种途径影响KRAS突变相关肿瘤的进展：多酚类化合物如白藜芦醇和姜黄素，能够抑制KRAS下游信号通路，包括丝裂原活化蛋白激酶(Mitogen-Activated Protein Kinase, MAPK)和磷脂酰肌醇-3-激酶(Phosphatidylinositol-3 Kinase, PI3K)/蛋白激酶B(Protein Kinase B, AKT)通路；抗氧化剂还能通过抑制脂肪酸合酶(Fatty Acid Synthase, FASN)破坏癌细胞脂质代谢，这对依赖增强脂质合成的KRAS突变肿瘤尤为重要。

研究发现的脂肪摄入与DTAC的负相关关系也具有重要意义。高脂肪摄入，特别是饱和脂肪，可能通过增加氧化应激和系统性炎症，为癌细胞创造有利环境。而低脂肪饮食与高抗氧化能力的结合，可能通过减少活性氧(Reactive Oxygen Species, ROS)生成和脂质过氧化，共同发挥抗癌效应。

从临床转化视角，这项研究为KRAS突变mCRC患者的营养管理提供了新思路。对于这类靶向治疗反应不佳的患者，通过饮食干预调节氧化应激水平，可能成为增强化疗敏感性、改善预后的辅助策略。特别值得注意的是，强调天然食物来源的抗氧化物质而非高剂量补充剂，可能是更安全有效的营养干预方向。

局限与展望

研究者也坦诚指出了研究的局限性：样本量较小可能影响统计检验效能；FFQ固有的回忆偏倚难以完全避免；仅关注转移性患者可能忽略了疾病不同阶段饮食模式的动态变化。此外，由于不同KRAS密码子突变分布不均，未能深入分析DTAC与特定突变类型的关联。

未来研究需要通过更大样本、多中心设计进一步验证这些发现，并深入探讨DTAC与不同KRAS突变亚型的特异性关联。同时，结合代谢组学、基因组学等多组学方法，将有助于揭示饮食抗氧化物质与基因突变交互作用的分子机制，为结直肠癌的精准营养预防和治疗提供更坚实的科学依据。

这项研究的意义不仅在于其具体的发现，更在于它成功搭建了营养流行病学与肿瘤分子生物学之间的桥梁，为理解饮食因素在癌症分子分型中的作用提供了新模式。随着精准医学的发展，这种基于基因特征的营养干预策略，有望成为癌症防治领域的新前沿。