温泉居住与干眼病的关联：一项来自台湾的交叉基因-环境交互作用研究

《Human Genomics》：Association between hot spring residency and dry eye disease: a crossover gene–environment interaction (GxE) study in Taiwan

本研究针对温泉环境暴露对眼部健康的影响机制尚不明确的问题，通过整合台湾生物银行（TWB）12.9万人的遗传与地理数据，开展基因-环境交互作用（GxE）研究。结果发现，温泉居住与干眼病（DED）风险降低显著相关（OR=0.81），并通过GWAS和PPI分析筛选出CDKL2激酶通路等关键遗传靶点。构建的多基因风险评分（PRS）模型在温泉区域对DED预测效能显著（AUC=0.9168），首次揭示温泉暴露与遗传背景存在交叉GxE效应（RRG+E+=2.04）。该研究为环境暴露相关疾病的精准预防提供了新视角。

　　

在传统认知中，温泉常被视为养生疗愈的象征，从古罗马浴场到日本温泉文化，其健康益处被广泛传颂。然而，温泉区域释放的硫化氢（H₂S）等生物活性气体在近年研究中却显示出对心血管系统的潜在威胁，甚至与白内障发病率上升相关。这种矛盾凸显了温泉环境健康效应的复杂性，尤其对眼部疾病的影响几乎未被科学探索。干眼病（Dry Eye Disease, DED）作为常见的眼表疾病，其发生与泪膜稳定性密切相关，而环境因素如湿度、空气成分可能通过影响泪液动力学参与疾病进程。尽管已有研究关注空气污染物对DED的影响，但温泉特有的高温、高湿及气体排放环境如何与遗传背景交互作用，仍是未知领域。

为解决这一问题，研究团队利用台湾生物银行（Taiwan Biobank, TWB）中12.9万人的遗传与人口统计学数据，结合地理信息系统（GIS）对温泉分布与疾病关联进行多维度分析。研究首先通过逻辑回归模型控制社会经济混淆因素，发现温泉居住与DED患病率显著相关；进而通过全基因组关联分析（GWAS）筛选环境特异性单核苷酸多态性（SNP），并利用蛋白质相互作用网络（PPI）和基因本体（GO）富集分析解析潜在通路；最后构建多基因风险评分（PRS）模型量化遗传风险与环境暴露的交互效应。

地理流行病学关联发现

通过对比温泉区域与非温泉区域的疾病分布，研究发现干眼病（DED）和飞蚊症（floaters）在温泉区患病率较高，但经多变量逻辑回归调整年龄、性别、收入、医疗资源等混淆因素后，仅DED与温泉居住保持显著负相关（OR=0.81）。进一步通过边际效应分析确认温泉暴露对DED风险的独立影响（AME=-0.23）。

遗传变异与通路富集

GWAS分析显示，温泉区域人群的DED相关SNP（如rs62227770等）与非温泉区域存在显著差异。通过筛选p值<0.005且连锁不平衡（LD）r²<0.01的SNP，研究团队发现温泉特异性基因集（G_h）中CDKL2激酶通路显著富集（OR=2.79），其共表达基因涉及GABARAPL2、CXADR等21个基因。PPI网络分析进一步揭示G_h基因集中RYR2、CACNA1C等枢纽基因参与O-连接糖基化、白细胞介素信号传导等DED相关病理过程。

多基因风险评分与GxE交互作用

基于温泉区域SNP构建的PRS模型在温泉人群中表现出极高预测效能（AUC=0.9168），但在非温泉人群中预测能力显著下降（AUC=0.5015），表明遗传风险的环境依赖性。PRS四分位分析显示，高遗传风险个体（Q3-max组）在温泉环境中DED发病风险较对照组升高390.81倍，且存在明显的剂量效应关系。交叉GxE分析进一步证实，温泉暴露与高PRS存在协同作用（RR_G+E+=2.04），而单独遗传或环境因素均未引发显著风险变化。

临床意义与机制推论

研究通过列线图（Nomogram）整合性别与GxE效应，构建DED风险预测模型，决策曲线分析（DCA）显示该模型在20%-48%阈值概率范围内具有临床净获益。尽管温泉居住本身与DED风险降低相关，但其与特定遗传背景（如CDKL2通路变异）的交互作用可能通过调节黏膜O-糖基化、炎症因子（如IL-4、IL-13）信号传导等机制影响泪膜稳定性。值得注意的是，类似GxE模式也在瓣膜性心脏病（VHD）中发现，提示温泉环境可能对多系统疾病存在广泛影响。

研究局限与展望

本研究首次通过大样本生物银行数据揭示温泉环境与DED的GxE效应，但疾病数据基于自我报告，且个体暴露剂量难以精确量化。未来需结合眼表生理指标（如泪膜破裂时间）与长期居住史数据，进一步验证CDKL2通路在环境应答中的分子机制。该研究为环境暴露相关疾病的精准预防提供了新范式，推动个性化医疗在复杂疾病中的应用。