小鼠衰老的两阶段模型：肠道屏障功能障碍与死亡风险的生物标志物鉴定

《BMC Biology》：Two-phase model of ageing in mice for improved identification of age-related and late life metabolic decline

本研究针对衰老过程中生理衰退与死亡风险预测的难题，通过多维度生物标志物分析，在小鼠模型中首次验证了“两阶段衰老模型”（2PAC）的普适性。研究人员发现，衰老末期存在以肠道通透性增加、血糖下降和体温调节失衡为特征的“Smurf”阶段，该阶段独立于chronological age（时序年龄）且高度预测死亡。研究通过联合模型证实低血糖与死亡风险显著相关，为揭示哺乳动物衰老的共性规律及开发早期干预策略提供了关键理论依据。

　　

衰老是生物体不可避免的生理过程，但个体在相同时序年龄下的健康状态和死亡风险存在显著差异。传统研究多关注随时间累积的线性衰老特征，然而近年研究表明，衰老可能并非匀速推进，而是存在关键转折点。在果蝇模型中，研究者发现衰老末期会出现以肠道屏障功能障碍为标志的“Smurf”现象，并据此提出两阶段衰老模型（Two-Phase Ageing Model, 2PAC），即衰老分为漫长的健康期（Phase 1）和短暂的终末衰退期（Phase 2）。但这一模型是否适用于哺乳动物，尤其是与人类亲缘关系更近的小鼠，尚缺乏系统验证。

为解决这一问题，研究团队在《BMC Biology》上发表了最新成果，通过对AKR/J雌性、C57BL/6J雌性和雄性小鼠的纵向研究，首次在哺乳动物中证实了两阶段衰老模型的存在。研究发现，小鼠在死亡前约30天会进入一个称为“Smurf”的终末阶段，其特征是肠道屏障功能崩溃、血糖显著下降、体温调节失常和脂肪质量锐减。这一阶段与时序年龄无关，但一旦进入，剩余寿命将急剧缩短。

研究采用的主要技术方法包括：

1. 1.
   肠道通透性动态监测（FITC-葡聚糖灌胃试验）；
2. 2.
   间接 calorimetry（卡路里测量系统）连续记录代谢参数；
3. 3.
   体成分分析（EchoMRI 磁共振成像）；
4. 4.
   血浆生物标志物 multiplex assay（多重检测）；
5. 5.
   16S rRNA 测序分析肠道菌群；
6. 6.
   分段线性混合效应模型（Segmented Linear Mixed-Effect Model, SLME）和联合模型（Joint Model）进行统计学分析。

研究结果

1. 衰老终末期的肠道屏障功能障碍

通过定期灌胃给予不同分子量（0.8 kDa、4 kDa、20 kDa、70 kDa）的FITC-葡聚糖并检测血浆荧光强度，研究发现小鼠在死亡前肠道通透性显著增加。在C57BL/6J雌性小鼠中，5小时血浆荧光值在死亡前约23天出现拐点，此后急剧上升（p < 0.001）。

2. 多参数协同变化的“Smurf”表型

除肠道通透性外，血糖、脂肪质量、体温和摄食量等参数在死亡前同步恶化。分段线性模型分析显示，这些参数在死亡前约20–30天出现显著拐点（p < 0.01），且变化趋势与果蝇Smurf表型高度一致。例如，C57BL/6J雌鼠的血糖在死亡前28天开始持续下降，而AKR/J雌鼠的脂肪质量在终末期锐减40%。

3. Smurf状态独立预测死亡风险

通过主成分分析（PCA）整合六项关键生物标志物（肠道通透性、血糖、脂肪质量、体温、摄食量、体重），研究者将小鼠划分为“非Smurf”（Phase 1）和“Smurf”（Phase 2）群体。结果显示，Smurf个体的剩余寿命显著短于相同时序年龄的非Smurf个体（如C57BL/6J雌鼠：Smurf期存活32±5天，而非Smurf期存活至30±17个月，p < 0.001）。

4. 生物标志物联合预测模型

联合模型分析证实，低血糖（p < 0.001）、低体温（p = 0.06）和高肠道通透性（p = 0.02）是死亡风险的独立预测因子。例如，对1000日龄的C57BL/6J雌鼠进行动态预测，模型准确区分出即将死亡个体（如1010日死亡）与存活更久个体（如额外存活3个月），预测与实际剩余寿命相关性达1.1倍（p = 0.008）。

结论与意义

本研究首次在哺乳动物中系统验证了两阶段衰老模型，揭示了以Smurf表型为标志的终末衰退期具有跨物种保守性。该阶段不仅独立于时序年龄，且能通过多参数生物标志物组合进行精准识别，为衰老研究提供了从“时序年龄”向“生理年龄”转变的关键范式。此外，研究提出的联合预测模型为早期识别高危个体、开发针对性干预策略奠定了方法学基础。未来，将这一模型拓展至人类研究，有望重新定义衰老相关疾病的风险窗口，推动精准抗衰老医学的发展。