综述：从细胞内驱动因子到免疫调节剂：致癌通路导向的免疫治疗优化中的新兴范式

《Cell Communication and Signaling》：From intracellular drivers to immune modulators: emerging paradigms in oncogenic pathway-directed immunotherapy optimization

本综述系统阐述了致癌信号通路（如Wnt/β-catenin、Notch、JAK/STAT、p53、PTEN等）通过调控肿瘤免疫逃逸、治疗应答及免疫抵抗，深刻影响癌症免疫疗法疗效的最新进展。文章深入探讨了这些通路如何重塑肿瘤微环境（TME），并提出了将通路靶向调节与免疫检查点抑制剂（ICIs）、过继细胞疗法等免疫治疗策略相结合的联合治疗方案，为克服免疫抵抗、实现精准医疗提供了重要见解。

　　

背景

自20世纪中期以来，非传染性疾病已逐步取代传染性疾病成为全球早逝的主要原因，其中癌症正蓄势待发，有望在本世纪超越心血管疾病成为头号原因。癌症治疗已从传统的手术、放疗和化疗，发展到靶向治疗和免疫治疗，后者通过逆转癌症患者的免疫抑制微环境并激活针对癌细胞的免疫反应来控制和消除癌症。

癌症免疫治疗主要包括免疫检查点抑制剂（ICIs）、细胞治疗、肿瘤疫苗、治疗性阻断抗体、小分子抑制剂和免疫系统调节剂等，其中ICIs构成免疫治疗的核心。细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA-4）是首个被证实可调节T细胞反应的免疫检查点分子，开创了ICIs治疗的先河。ICIs通过阻断T细胞上的抑制性通路（如PD-1/PD-L1和CTLA-4/CD80-CD86相互作用），释放T细胞抑制，恢复免疫监视。过继免疫治疗也在近年来对血液恶性肿瘤的治疗取得重大突破。

癌症免疫治疗的核心原理在于重启和维持癌症-免疫循环，该循环包含一系列关键步骤：肿瘤抗原的释放、肿瘤抗原呈递、效应T细胞的激活与增殖、T细胞向肿瘤部位的迁移、T细胞浸润至肿瘤组织，最终识别并清除癌细胞。这些过程受到正负因子的严格调控。癌症-免疫循环中任何阶段的破坏都可能成为限速因素，阻碍免疫系统控制癌症进展的能力，并显著限制癌症免疫治疗的疗效。

尽管癌症免疫治疗取得了显著进展，但其临床疗效仍不一致，且存在重大挑战。治疗抵抗的多面性是更广泛成功的主要障碍，其中失调的致癌信号通路在促进肿瘤发展和免疫逃逸中起着关键作用。

癌症免疫治疗的发展与挑战

癌症免疫治疗的发展历程悠久，早在20世纪50年代，研究人员就通过将肝癌细胞移植到眼前房进行了开创性实验。70年代，研究人员探讨了自然杀伤（NK）细胞和T细胞等在癌症抑制中的功能。自20世纪末以来，广泛的研究和临床试验检验了包括ICIs和CAR-T细胞疗法在内的癌症免疫疗法。

分子克隆技术使得大规模生产纯化细胞因子成为可能，从而催生了首个获美国FDA批准的用于治疗毛细胞白血病的细胞因子疗法。例如，高剂量阿地白介素（白细胞介素-2, IL-2）可增强T细胞和NK细胞的细胞毒性活性，同时促进T细胞分化和存活，从而增强机体的抗肿瘤能力。

ICIs目前是临床上最有效的癌症免疫治疗形式。免疫检查点构成组成性表达的调节通路，通过防止过度激活和自身免疫来维持免疫稳态。ICIs作为单克隆抗体，阻断T细胞上的抑制性通路，从而重新激活机体的抗肿瘤免疫反应。在肿瘤微环境（TME）中，恶性细胞劫持这些检查点分子以逃避免疫监视。继2011年FDA批准伊匹木单抗作为先驱ICI之后，过去十年见证了ICIs疗法的临床涌现。

此外，细胞治疗是免疫治疗中另一个快速发展的方法，主要包括CAR-T细胞疗法、TCR工程化T细胞疗法、过继性肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法和NK细胞疗法。细胞治疗是一种精准医疗策略，涉及修饰或利用免疫细胞或肿瘤细胞来特异性识别和消除肿瘤。迄今为止，FDA已批准多个CAR-T细胞产品，其中CD19仍是这些生物制剂的主要治疗靶点。从机制上讲，患者来源的T细胞经过基因改造表达CAR，其胞外单链可变片段（scFv）赋予特异性CD19抗原识别能力，从而能够靶向消除CD19⁺恶性细胞。

除了淋巴细胞修饰，科学家们还设计了溶瘤病毒（OV），使其能够在肿瘤组织中选择性复制，同时保持减毒毒力。这些病毒裂解肿瘤细胞，释放肿瘤相关抗原（TAAs）、损伤相关分子模式（DAMPs）、病原体相关分子模式（PAMPs）、细胞因子和趋化因子。这些成分协同作用，强力激活机体免疫系统，引发强大而靶向的抗肿瘤免疫反应。此外，肿瘤疫苗是另一种有前景的免疫治疗形式，通过激活患者自身的免疫系统来识别和消除肿瘤细胞。它们大致分为预防性疫苗和治疗性疫苗。

尽管癌症免疫治疗取得了显著进展，并在PD-1/PD-L1抑制剂、CAR-T细胞疗法和个性化疫苗等领域显示出突破性疗效，但它仍面临若干局限性。首要问题是不同癌症类型的治疗反应性存在差异，这在很大程度上取决于宿主的免疫能力。例如，细胞疗法难以渗透实体瘤的肿瘤微环境，导致其疗效显著低于血液癌症。黑色素瘤、膀胱癌和非小细胞肺癌（NSCLC）等癌症通常对免疫治疗更敏感。相反，胰腺癌（PC）和前列腺癌的肿瘤微环境以富含免疫抑制细胞和因子为特征，导致免疫治疗效果较差。此外，肿瘤细胞采用多种免疫逃逸机制来规避免疫监视并产生免疫治疗抵抗，这是治疗效果不佳和治疗获益短暂的主要决定因素。

其机制主要涉及以下方面：（1）获得性β2-微球蛋白（B2M）纯合缺失导致癌细胞表面人类白细胞抗原（HLA）I类分子表达下降，导致肿瘤抗原呈递和TCR功能受损。（2）癌症进展过程中新抗原编辑受损和拷贝数丢失直接导致免疫逃逸。（3）免疫治疗期间，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）、调节性T细胞（Tregs）和髓源性抑制细胞（MDSCs）的浸润增加，或抑制性细胞因子的释放增加，共同促进肿瘤免疫逃逸和T细胞功能障碍。（4）免疫检查点分子表达升高。（5）失调的信号通路损害T细胞效应功能。

鉴于细胞信号通路在肿瘤生物学和治疗抵抗中复杂而广泛的作用，加之癌症免疫治疗的变革潜力，本综述探讨了失调的信号通路如何调节免疫治疗反应。

失调的致癌信号通路促进肿瘤发展并抑制抗肿瘤免疫反应

癌症相关致癌信号通路包含调节生长、增殖和存活的细胞内分子级联。这些通路对于维持生理条件下的细胞稳态至关重要。然而，由基因突变、表观遗传修饰或微环境变化驱动的其持续激活或失活，可促进恶性转化。这种异常状态以失调的增殖、抗凋亡和转移潜能增强为特征。

致癌信号通路积极塑造免疫抑制微环境。具体而言，Wnt/β-catenin激活损害树突状细胞（DCs）的募集和成熟，从而削弱肿瘤抗原呈递。转化生长因子β1（TGF-β）信号通路通过促进Treg细胞分化和功能、抑制效应T细胞活性和促进肿瘤免疫逃逸，在Treg细胞生物学中发挥核心作用。此外，MYC原癌基因驱动的谷氨酰胺代谢与T细胞功能所需的营养底物竞争，直接导致T细胞耗竭。此外，大量研究报道致癌信号通路调节免疫相关因子和免疫检查点分子的表达，帮助肿瘤逃避T细胞介导的杀伤。

迄今为止，靶向致癌信号通路的抑制剂已取得临床成功。然而，突变激活或旁路信号可能有助于耐药性的出现。研究致癌信号通路的作用是连接基础机制和临床转化的关键环节。信号通路网络的分析为克服免疫治疗抵抗和设计整合靶向治疗与免疫治疗的联合策略提供了理论基础，代表了转化医学研究的前沿。

主要致癌通路对癌症免疫治疗效果的影响

各种致癌信号通路的异常激活显著调节癌症免疫治疗的疗效。本节探讨关键通路的影响，包括Wnt/β-catenin、Notch、JAK/STAT、p53功能丧失、PTEN功能丧失和其他相关信号通路对免疫调节和治疗结局的影响。

Wnt/β-catenin信号通路

Wnt/β-catenin信号通路是一个进化上保守的通路，在胚胎发育、组织稳态和成人生理过程中起关键作用。此外，β-catenin通路关键地调节免疫治疗反应。Wnt/β-catenin信号对TME最明确且最重要的影响是促进免疫荒漠表型。T细胞浸润水平是癌症免疫治疗疗效的关键预测指标。T细胞浸润减少会损害ICIs反应性，损害CAR-T细胞疗法功能，并削弱肿瘤疫苗介导的T细胞激活，所有这些都会显著影响患者治疗结局和生存预后。

因此，理解Wnt/β-catenin信号如何抑制T细胞浸润并开发相应的干预措施，将有助于建立T细胞炎症表型并增强对免疫治疗的反应性。DCs对于启动抗原特异性CD8⁺ T细胞至关重要。研究表明，具有过度活跃β-catenin信号的小鼠肿瘤表现出CD103⁺ DCs的缺陷。此外，β-catenin信号通路抑制DC招募趋化因子，特别是在多种癌症类型中抑制C-C motif趋化因子配体4（CCL4）和C-C motif趋化因子配体5（CCL5）。实验研究表明，在小鼠中通过水动力学尾静脉递送CCL5可恢复免疫监视，尽管β-catenin通路激活。此外，β-catenin信号激活本身在肝细胞癌（HCC）中赋予了对抗PD-1疗法的抵抗性。

此外，Wnt/β-catenin通路通过促进免疫抑制细胞的募集和持续存在来损害ICIs有效性。具体而言，在结直肠癌（CRC）中，过度激活的Wnt/β-catenin信号募集MDSCs以建立免疫抑制微环境。在肺腺癌（LUAD）中，Wnt/β-catenin信号有助于维持TAMs的M2表型和免疫抑制功能。靶向TAM介导的免疫抑制通过增强CD8⁺ T细胞活性和抑制MDSCs浸润，显著增强ICIs疗效。

除了直接或间接调节CD8⁺ T细胞浸润和功能外，β-catenin还受到CD8⁺ T细胞通过反馈机制的相互调节，从而影响癌细胞中的信号活性。

临床上，一部分免疫治疗难治性患者尽管显示出显著升高的CD8⁺ T细胞浸润和干扰素-γ（IFN-γ）表达水平，但 paradoxically 表现出加速的肿瘤进展——称为ICIs介导的超进展疾病（HPD）。机制研究揭示了IFN-γ诱导的肿瘤细胞中成纤维细胞生长因子2（FGF2）上调驱动致癌代谢串扰，增强β-catenin乙酰化并促进干性重编程。靶向IFN-γ-FGF2-β-catenin信号轴在临床前模型中显示出抑制肿瘤进展的疗效。

临床和临床前证据表明，β-catenin通路关键地调节肿瘤免疫逃逸和TME重塑，表明靶向其关键组分可能为癌症免疫治疗带来显著益处。

Notch信号通路

Notch基因编码一个高度保守的跨膜受体家族，由胞外和跨膜亚基组成。当与相邻细胞配体结合时，Notch发生蛋白水解切割，释放Notch细胞内结构域（NICD），后者易位至细胞核调节转录。Notch信号对免疫治疗疗效的影响高度依赖于背景。它既可以促进免疫逃逸，也可以增强抗肿瘤免疫反应，这取决于特定的生物学和微环境条件。

在分子水平上，基质细胞接合触发慢性淋巴细胞白血病（CLL）细胞中PD-L1的表达。一个涉及Notch、c-MYC和zeste同源物2增强子（EZH2）的信号轴介导了这种效应。治疗性破坏这种协同通路可能有助于开发新的CLL靶向免疫疗法。此外，在抗PD-1耐药的CRC模型中观察到Notch和TGF-β通路同时激活，伴随免疫细胞（包括T细胞和NK细胞）浸润减少。基于局部mRNA的免疫治疗成功恢复了这些耐药肿瘤对PD-1治疗的敏感性。临床证据表明，Notch1/2/3突变与接受ICIs治疗的NSCLC患者的持续治疗反应相关，显示出改善的客观缓解率、延长的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。

从机制上讲，Notch信号主要通过影响巨噬细胞极化来建立免疫抑制生态位。耐药晚期LUAD样本表现出高Jagged1/Notch1表达，这促进了肿瘤M2样TAM的侵袭。在基底样乳腺癌（BLBC）中，Notch信号调节促炎细胞因子IL1β和C-C motif趋化因子配体2（CCL2）的表达以招募TAMs。相反，在食管鳞状细胞癌（ESCC）中，Notch1敲除也通过CCL2/C-C趋化因子受体2型（CCR2）轴诱导T细胞耗竭和巨噬细胞的M2样分化。此外，巨噬细胞中Notch通路激活直接调节其分化。重组信号结合蛋白用于免疫球蛋白kappa J区（RBPJ）构成Notch信号通路的主要转录调节因子。RBPJ的缺失消除了炎症单核细胞向TAMs的分化。此外，Notch信号通路关键地控制MDSCs的扩增和分化，从而在免疫治疗期间调节抗肿瘤免疫反应中发挥重要作用。

尽管Notch信号的作用因癌症类型而异，但研究证实，持续的Notch通路活性对于建立、激活和维持T细胞的最佳抗肿瘤免疫能力至关重要。条件性基因敲除小鼠模型表明，Notch1/2信号增强CD8⁺ T细胞增殖和IFN-γ分泌，而NICD1的条件性过表达增强CD8⁺ T细胞细胞毒性和颗粒酶B产生。最近的进展凸显了Notch信号在T细胞免疫治疗中的治疗潜力。PD-1阻断的疗效依赖于CD28共刺激，而这在耗竭T细胞中常常缺陷。然而，研究表明，来那度胺介导的Notch信号激活上调hes家族bHLH转录因子1（HES1）、髓鞘蛋白零样2（MPZL2）和T-box 21（TBX21）的表达。这种机制有效地恢复了CD28缺陷小鼠模型中对PD-1抑制的抗肿瘤反应。

此外，工程化CARs能够实现靶向T细胞抗肿瘤反应，但面临肿瘤特异性抗原稀缺和内源性免疫弱的限制。合成Notch受体通过实现定制化细胞因子分泌、指导T细胞分化和递送新型治疗载荷来克服这些限制。这种方法通过交叉诱导抗原特异性受体表达实现精准治疗。总之，Notch信号的治疗性靶向结合TCR和CAR基础的免疫疗法对推进癌症免疫治疗具有重大前景，值得未来大量的研究努力。

JAK/STAT信号通路

JAK和STAT蛋白是关键的细胞内信号分子，调节多种生物过程，包括细胞增殖、存活、分化和免疫反应。JAK/STAT信号通路在多种癌症类型中普遍激活。值得注意的是，对80例HCC病例的甲基化特异性聚合酶链反应（PCR）和微卫星分析显示，所有检查的肿瘤标本中均有JAK/STAT通路的组成性激活。对20例伴有肉芽肿反应的经典霍奇金淋巴瘤病例的全面临床病理分析表明，50%的肉芽肿病变显示pSTAT3阳性，可能与PD-L1细胞表达模式相关。多种细胞因子和生长因子触发JAK/STAT信号通路，该通路在调节TME中起关键作用，从而影响肿瘤免疫抑制和免疫治疗疗效。一项评估JAK抑制剂和抗PD-1抗体联合疗法治疗霍奇金淋巴瘤患者的I期临床试验报告了有希望的疗效，最佳总缓解率达到53%。类似地，抗PD-1治疗后辅助使用JAK1抑制剂可显著增强转移性NSCLC患者的抗肿瘤免疫力。

JAK/STAT通路主要通过响应T细胞衍生的IFN-γ并上调PD-L1来促进免疫治疗抵抗。这个级联构成IFN-γ诱导的转录免疫抑制的核心机制。例如，肾细胞癌（RCC）中过度的IFN-γ激活塑造了一个独特的TME，以显著的淋巴细胞浸润为特征，同时伴有JAK1/STAT1/PD-L1介导的免疫抑制机制。此外，该信号级联受到细胞因子信号抑制因子（SOCS）家族的负调控，SOCS家族是通过反馈抑制减弱细胞因子信号转导的细胞内调节蛋白。在RCC中，EH结构域结合蛋白1样蛋白1（EHBP1L1）在SOCS1相互作用位点竞争性结合JAK1，从而阻断JAK1的蛋白酶体降解。

在黑色素瘤和CRC中，转录调节因子SRY-box转录因子2（SOX2）和类固醇受体共激活因子-1（SRC-1）抑制SOCS1/3表达，同时激活JAK/STAT信号，最终导致PD-L1上调。因此，SRC-1活性的药理学抑制或SOX2表达的限制可能增强PD-L1靶向免疫治疗的疗效。此外，JAK/STAT信号通路在IFN-γ介导的抗肿瘤免疫反应中起着关键但双重的作用。这种功能双重性主要源于STAT蛋白，特别是STAT1和STAT3，被IFN-γ差异激活。这种差异激活最终导致细胞因子转录激活的不同模式。

此外，除了IFN-γ之外，多种细胞因子和生长因子调节JAK/STAT信号通路。（1）研究表明，IL-3刺激可以恢复携带RUNX家族转录因子1（RUNX1）缺失突变的人原代造血细胞的增殖和竞争能力。这些突变选择性增强IL-3受体表达，同时抑制JAK/STAT信号，最终导致某些白血病亚型的不良结局。RUNX1突变驱动的对IL-3/JAK/STAT轴依赖的识别为开发靶向治疗策略提供了宝贵见解。（2）粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）作为抗肿瘤治疗中的免疫刺激剂受到关注。然而，新出现的证据表明，它可能通过激活JAK2/STAT5/PD-L1信号轴，在淋巴瘤中 paradoxically 促进免疫逃逸。（3）此外，JAK/STAT信号通路在调节NK细胞和T淋巴细胞的增殖能力和终末分化过程中起关键作用。例如，IL-15通过JAK/STAT信号调节CAR19/IL-15 NK细胞针对各种癌细胞系的扩增能力和细胞毒性活性。CAR-T细胞疗法通过靶向细胞因子受体调节精确调节JAK/STAT信号，维持治疗持久性并发挥强大的抗肿瘤作用。总之，JAK/STAT信号通路的靶向调节在多种癌症免疫治疗模式中具有显著的治疗潜力，包括ICIs、细胞因子基础治疗和CAR-T细胞疗法。

TP53功能丧失

TP53是人类恶性肿瘤中最重要的肿瘤抑制基因之一，TP53的基因突变或功能失活在各种癌症类型中频繁观察到。例如，TP53在SCLC中近乎普遍的失活揭示了这种特别侵袭性恶性肿瘤的关键生物学过程。此外，全面的基因组分析显示，TP53突变在几种侵袭性癌症类型中发生频率特别高（>50%的病例），包括ESCC、TNBC和HNSCC。TP53突变通常作为肿瘤发生的起始事件，并与肿瘤侵袭性、临床结局和治疗敏感性密切相关。同时，这些突变通过多种分子机制调节抗肿瘤免疫反应。一个临床相关例子表明，携带TP53突变的HCC患者通常对ICIs单药治疗反应有限。然而，将这些治疗与针对TP53失活下游介导物的靶向药物联合可显著增强治疗结局。

TCGA和METABRIC数据集的整合分析，结合临床标本评估，显示p53特征评分和新辅助化疗反应模式共同预测TNBC的长期结局。这种联合方法评估总预后、5年无乳腺癌生存率以及对免疫治疗反应的可能性。HCC中的p53失活触发癌症干细胞中白细胞介素-34（IL-34）分泌升高，随后促进CD36依赖性脂肪酸氧化并有利于TAMs的M2极化。治疗性靶向IL-34-CD36代谢轴可能潜在地克服抵抗并与HCC治疗中的抗PD-1免疫治疗协同作用。

分子研究表明，功能获得性TP53突变直接抑制PH结构域和富含亮氨酸重复序列蛋白磷酸酶2（PHLPP2）转录。这种抑制导致蛋白激酶B/真核翻译起始因子4E结合蛋白1（4EBP1）/真核翻译 initiation 因子4E（eIF4E）信号级联的过度激活，最终通过转录后机制增强PD-L1蛋白翻译。全面的免疫学分析揭示，TP53缺陷，无论是独立还是与MYC基因组扩增结合，对T细胞的肿瘤浸润能力和功能激活状态施加直接调节作用。

此外，研究表明p53缺失通过干扰素调节因子1（IRF1）/SRY-box转录因子10（SOX10）轴调节PD-L1表达。此外，其他干扰素调节因子（IRF）家族成员，如干扰素调节因子5（IRF5）和干扰素调节因子9（IRF9），以及包括CCL2和Fas细胞表面死亡受体（FAS）在内的因子，已被认为是p53在免疫微环境调节中的下游效应器。尽管需要进一步的干预研究来证实这些观察结果，这些分子仍然是潜在的有希望的治疗靶点。

鉴于p53缺陷在TME中引起的广泛免疫抑制效应，科学家们探索了多种恢复正常p53功能的方法。鼠双微体2（MDM2）是p53的关键负调节因子，控制其稳定性和转录活性。作为一种E3泛素连接酶，MDM2结合p53并促进其泛素化，导致该肿瘤抑制因子的蛋白酶体降解。此外，p53转录激活MDM2表达，建立了一个自动调节负反馈环，维持p53蛋白稳态并防止过度的细胞反应。MDM2-p53反馈环现在是癌症药物开发的主要焦点。药理学抑制MDM2以重新激活肿瘤免疫监视代表了一种特别有希望的治疗策略。一个临床相关例子是ALRN-6924，一种MDM2拮抗剂，在黑色素瘤中显示出治疗疗效。它激活病毒模拟通路，上调促炎肿瘤特征基因，并刺激p53依赖性干扰素反应。这些机制共同提供了一种克服ICIs抵抗和增强抗肿瘤免疫浸润的策略性方法。MDM2抑制剂显著增强急性髓系白血病（AML）细胞中MHC I/II类分子的表达，同时促进CD8⁺ T细胞募集和激活，从而增强其AML靶向的细胞毒性作用。相应地，各种靶向p53通路的药理学制剂在临床前研究中显示出强大的抗白血病活性。

此外，将p53 mRNA或p53蛋白局部递送至肿瘤是一种有前景的癌症免疫治疗策略，旨在通过恢复或增强p53功能来抑制肿瘤免疫逃逸。p53 mRNA递送方法涉及将TP53基因转录物直接引入恶性细胞以驱动功能性p53蛋白的内源性产生。与常规基因治疗相比，基于mRNA的递送系统消除了持续转基因表达的需要，同时避免了与病毒载体相关的免疫反应。此外，免疫治疗方法仅需要短暂的局部p53激活，从而避免了与传统肿瘤杀伤疗法相关的全身毒性。p53蛋白递送方法涉及合成p53多肽的直接细胞内运输，绕过了与内源性转录和翻译机制相关的潜在限制。例如，TNBC模型的临床前研究表明，Pos3Aa-p53蛋白晶体可以恢复肿瘤抑制功能。该治疗还诱导免疫原性细胞死亡，上调PD-L1，并激活I型干扰素（IFN-I）通路。这些效应共同增强T细胞浸润和激活，从而增强抗PD-1治疗反应。p53信号通路的调节和p53 mRNA/蛋白的局部递送可能在不同的临床场景中表现出协同治疗效果，有望在肿瘤学应用中产生增强的治疗结局。

PTEN功能丧失

PTEN缺失是跨越多种恶性肿瘤中最普遍的致癌改变之一，作为PI3K/AKT/mTOR通路过度激活的关键抑制因子。作为首个被鉴定具有双重特异性磷酸酶活性的癌症抑制基因，PTEN通过脂质磷酸酶和蛋白磷酸酶活性负调节PI3K/AKT/mTOR信号通路。PTEN/PI3K/AKT/mTOR通路的基因组畸变发生在超过25%的NSCLC病例中。这些改变与PD-L1和PD-L2表达升高显著相关。此外，一例晚期低分化甲状腺癌（PDTC）的临床病例报告显示，一名PTEN突变患者在联合免疫治疗期间疾病进展，而随后加入mTOR抑制剂治疗实现了6个月的疾病稳定。这些发现表明，靶向AKT通路抑制可能克服PTEN缺陷肿瘤的免疫治疗抵抗。在黑色素瘤模型中，PTEN缺陷组成性激活PI3K信号并上调免疫抑制细胞因子，如白细胞介素-10（IL-10）、白细胞介素-6（IL-6）和血管内皮生长因子（VEGF）。这些变化共同抑制T细胞浸润和克隆扩增，从而降低PD-1阻断的疗效。FYVE、RhoGEF和PH结构域包含蛋白1（FGD1）与PTEN物理相互作用以抑制其磷酸酶活性，从而增强PTEN介导的PD-L1上调，并 consequently 调节骨肉瘤中ICIs的治疗反应。此外，在PTEN缺陷的背景下，PI3Kβ信号的药理学阻断有效抑制STAT3激活，同时上调免疫刺激分子，从而增强抗肿瘤免疫力。这种干预与免疫治疗协同作用，使对联合治疗完全反应的小鼠表现出免疫记忆。

此外，PTEN在TME内发挥深远的免疫调节作用。通过跨膜emp24结构域包含蛋白10（TMED10）通道分泌的细胞外PTEN与巨噬细胞上的plexin结构域包含蛋白2（PLXDC2）受体结合。这种相互作用抑制JAK2/STAT1信号并