综述：miRNA递送系统在癌症干细胞治疗中的应用：外泌体与壳聚糖纳米颗粒的比较

《Stem Cell Research & Therapy》：MiRNA delivery systems in cancer stem cell therapy: exosomes versus chitosan nanoparticles

本综述系统比较了外泌体与壳聚糖纳米颗粒（CSNPs）作为miRNA递送系统在靶向癌症干细胞（CSCs）治疗中的优劣。文章深入探讨了CSCs在肿瘤复发、转移及治疗抵抗中的核心作用，重点分析了两种天然纳米载体的生物特性、靶向机制及临床应用潜力，为开发新型CSC靶向疗法提供了重要理论依据。

　　

背景

肿瘤微环境（TME）中存在一类具有干细胞特性的特殊细胞亚群——癌症干细胞（CSCs）。这类细胞虽然数量稀少，却具备强大的自我更新能力、多向分化潜能和治疗抵抗特性，被认为是肿瘤复发、转移和治疗失败的根本原因。CSCs通过激活Wnt、Notch、Hedgehog等关键信号通路维持其干性，并高表达CD44、CD133、ALDH等特异性表面标志物。

miRNA与CSCs的调控网络

miRNA作为长度约21-25个核苷酸的非编码RNA，通过结合靶基因mRNA的3'-非翻译区（3'-UTR）调控基因表达。在CSCs中，miRNA表达失调显著影响干性维持：抑癌miRNA（tsmiRs）的下调或致癌miRNA（oncomiRs）的上调可通过调控OCT4、SOX2、Nanog等干性相关转录因子，促进上皮间质转化（EMT）进程，增强肿瘤细胞的侵袭和转移能力。

纳米载体的革命性突破

针对miRNA递送面临的稳定性差、细胞摄取效率低等问题，纳米载体技术应运而生。天然纳米颗粒因其优异的生物相容性和靶向性成为研究热点，其中外泌体和壳聚糖纳米颗粒（CSNPs）表现尤为突出。

外泌体：天然的信使系统

外泌体是直径30-100纳米的细胞外囊泡，携带母体细胞的蛋白质、脂质和核酸等生物活性物质。其生成经历早期内体形成、多囊体（MVBs）成熟及膜融合释放等过程，能够通过内吞作用被靶细胞高效摄取。

研究显示，间充质干细胞（MSCs）来源的外泌体装载miR-218可显著抑制乳腺癌细胞EMT进程；而载有miR-375 mimic的结肠癌源性外泌体能下调Vimentin、Snail等间质标志物表达，逆转肿瘤干细胞特性。巨噬细胞来源的外泌体递送anti-miR-21-5p可有效抑制胰腺癌干细胞中Nanog、Oct4的表达，显著降低肿瘤球形成能力。

壳聚糖纳米颗粒：可定制的递送平台

壳聚糖作为天然阳离子多糖，可通过离子凝胶法自发凝集带负电荷的miRNA形成纳米颗粒。其表面丰富的氨基修饰位点便于连接靶向配体（如透明质酸），实现对CD44高表达CSCs的特异性靶向。

值得注意的是，壳聚糖支架可模拟CSCs生态位，促进肿瘤球形成和干性标志物表达，这为体外研究CSCs提供了理想平台。壳聚糖-普朗尼克F127复合纳米颗粒装载阿霉素可高效靶向CD44⁺/CD133⁺乳腺癌干细胞，显著抑制乳腺球形成。而壳聚糖-聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）杂交纳米颗粒成功递送miR-29a/b1和miR-34a至非小细胞肺癌肿瘤球核心区域，诱导细胞凋亡。

技术路线的权衡与展望

外泌体虽具备天然靶向性和低免疫原性优势，但存在产量低、成分异质性大等挑战；壳聚糖纳米颗粒则具有制备简便、可大规模生产的特点，但靶向精度有待提升。未来研究方向包括开发外泌体-壳聚糖杂交系统，兼具二者优势的同时突破单一载体的局限性。

通过精准调控CSCs关键信号通路的miRNA递送，结合新型纳米载体的靶向修饰，有望突破当前肿瘤治疗瓶颈，为彻底清除肿瘤干细胞、抑制肿瘤复发提供全新策略。