SGLT2抑制剂与GLP-1受体激动剂联合治疗对2型糖尿病患者心肾结局的有效性与安全性：一项队列研究的系统评价与荟萃分析

《Diabetologia》：Effectiveness and safety of combining SGLT2 inhibitors and GLP-1 receptor agonists in individuals with type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of cohort studies

本研究针对2型糖尿病患者心肾风险管理的临床需求，系统评价了SGLT2抑制剂与GLP-1受体激动剂联合疗法相较于单药治疗的疗效与安全性。通过对18项队列研究（1,164,774例参与者）的荟萃分析发现，联合治疗可显著降低主要不良心血管事件（MACE）、全因死亡率、心血管死亡率及心衰住院风险（RR 0.56-0.67），且未增加严重低血糖等不良事件风险。该研究为2型糖尿病联合治疗策略提供了真实世界证据支持，为临床实践提供了重要参考。

　　

在全球范围内，2型糖尿病已成为影响超过8亿人的重大公共卫生问题，且随着人口老龄化和肥胖率上升，预计到2050年患者数量将攀升至13亿。这类患者面临的心血管疾病风险尤为突出，其发生冠心病、心力衰竭的风险较非糖尿病人群高出2-4倍，全因死亡率和心血管死亡率也显著升高。更令人担忧的是，糖尿病患者发生不良肾脏结局（包括肾衰竭）的风险更是非糖尿病人群的6-12倍。面对这一严峻挑战，寻找有效的治疗策略以降低2型糖尿病患者的心肾风险成为医学界的重要课题。

近年来，钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂和胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RAs）两类药物在2型糖尿病治疗中展现出独特优势。它们不仅能够有效降低血糖，更重要的是具有独立于降糖作用之外的心肾保护作用。对于伴有心血管疾病、心力衰竭或肾脏疾病等极高心肾风险的2型糖尿病患者，这两类药物已被证实能够显著降低心血管事件、死亡率、心衰住院以及不良肾脏结局的风险。正因如此，目前多数临床指南推荐将SGLT2抑制剂和GLP-1 RAs作为这类高危人群的一线治疗选择。

然而，尽管单药治疗已证实有效，但关于这两类药物联合使用的效果仍存在不确定性。从作用机制上看，SGLT2抑制剂主要通过抑制肾脏近端小管对葡萄糖和钠的重吸收，促进尿糖排泄，从而降低肾小球内压和改善肾小球高滤过状态；而GLP-1 RAs则主要通过抑制胰高血糖素分泌、延迟胃排空和促进体重减轻来发挥作用，其心肾保护机制可能与减少动脉粥样硬化斑块形成和稳定现有斑块相关。这两种药物机制上的互补性引发了研究者对联合治疗可能产生协同效应的猜想。

前期研究确实发现，SGLT2抑制剂与GLP-1 RAs联合使用相较于单药治疗，能够更显著地改善血糖控制（HbA_1c）、降低血压和减轻体重，显示出在心血管危险因素控制方面的叠加效应。然而，这种联合疗法对心肾结局的实际影响尚未明确。虽然已有随机对照试验（RCT）的个体参与者数据荟萃分析表明，SGLT2抑制剂和GLP-1 RAs的心肾保护作用不受背景治疗的影响，但这些研究并未直接比较联合治疗与单药治疗的疗效差异，且联合治疗组参与者和事件数量有限，导致结果存在较大不确定性。

为解决这一证据缺口，来自荷兰乌得勒支大学医学中心等机构的研究团队在《Diabetologia》杂志上发表了一项系统评价和荟萃分析研究，旨在评估SGLT2抑制剂与GLP-1 RAs联合治疗对比单药治疗在2型糖尿病患者中的有效性和安全性。该研究聚焦于一个关键问题：在现实临床实践中，联合使用这两种药物是否能带来额外的心肾保护益处？

研究人员采用系统性的文献检索策略，全面检索了建库至2025年5月1日的MEDLINE和Embase数据库，筛选比较SGLT2抑制剂与GLP-1 RAs联合治疗与单药治疗对2型糖尿病患者（心血管）死亡率和心肾终点事件影响的队列研究。研究排除了纳入1型糖尿病患者或最长随访期不足1年的研究。最终，共有18项队列研究被纳入分析，覆盖了1,164,774名参与者。

在研究方法上，团队采用了严谨的系统评价和荟萃分析流程。他们使用ROBINS-I工具评估纳入研究的偏倚风险，并采用随机效应模型合并风险比（RR）及其95%置信区间（CI）。证据的确定性则通过GRADE（推荐分级评估、制定与评价）方法进行评估。主要结局指标是研究定义的主要不良心血管事件（MACE）复合终点，次要结局包括全因死亡率、心血管死亡率、非致命性心肌梗死、非致命性卒中、心衰住院以及不良肾脏结局等。

联合治疗显著降低心血管事件风险

分析结果显示，与单药治疗相比，SGLT2抑制剂与GLP-1 RAs联合治疗与MACE风险降低显著相关。在纳入荟萃分析的9项研究（364,369名参与者）中，共观察到16,943起MACE事件（5%）。联合治疗组的MACE风险比单药治疗组降低了44%（RR 0.56，95% CI 0.43-0.71），证据确定性为低级（主要由于偏倚风险和不一致性）。这一发现表明，在现实临床实践中，联合使用这两种药物可能为2型糖尿病患者带来额外的心血管保护益处。

心血管死亡和心梗卒中风险同步下降

进一步分析特定心血管终点事件发现，联合治疗组的风险降低效果同样显著。在心血管死亡率方面，两项研究（31,692名参与者）的荟萃分析显示，联合治疗与心血管死亡风险降低74%相关（RR 0.26，95% CI 0.16-0.43）。同时，联合治疗还显著降低了非致命性心肌梗死（RR 0.62，95% CI 0.48-0.80）和非致命性卒中（RR 0.65，95% CI 0.49-0.86）的风险。这些结果一致表明，联合治疗在多种心血管结局方面均优于单药治疗。

全因死亡率和心衰住院风险显著改善

除了心血管特异性结局外，联合治疗在全因死亡率和心衰住院方面也展现出显著优势。十项研究（542,989名参与者）的汇总数据显示，联合治疗与全因死亡风险降低50%相关（RR 0.50，95% CI 0.40-0.63）。在心衰住院方面，五项研究（43,246名参与者）的分析表明，联合治疗组的心衰住院风险降低了33%（RR 0.67，95% CI 0.64-0.71），证据确定性达到中级。这些发现进一步支持了联合治疗在改善2型糖尿病患者整体预后方面的潜在价值。

肾脏保护作用显现但证据确定性较低

在肾脏结局方面，七项研究（441,576名参与者）的荟萃分析显示，联合治疗与肾脏复合终点风险降低52%相关（RR 0.48，95% CI 0.32-0.73）。然而，由于纳入研究存在偏倚风险、结果不一致性以及肾脏终点多为替代指标（如eGFR下降或蛋白尿）等问题，该结果的证据确定性被评定为极低级。这意味着虽然初步数据显示联合治疗可能具有肾脏保护作用，但这一结论需要更高质量的研究来验证。

安全性特征良好未增加特定风险

安全性分析显示，联合治疗并未显著增加特定不良事件风险。四项研究报告了严重低血糖事件，联合治疗组70,828名参与者中发生3075起事件（4%），单药治疗组72,657名参与者中发生2284起事件（3%）。三份研究报告了糖尿病酮症酸中毒事件，联合治疗组69,786名参与者中发生263起事件（<1%），单药治疗组69,692名参与者中发生261起事件（<1%）。此外，两组在泌尿生殖道感染和胃肠道副作用方面也未观察到显著差异。遗憾的是，没有研究报告严重不良事件或主要不良肢体事件的发生情况。

亚组分析揭示特定人群获益更显著

研究人员还进行了亚组分析以探索联合治疗效果的异质性。结果显示，糖尿病病程较长（>10年）的患者从联合治疗中获得的MACE风险降低益处更为显著（交互作用p<0.01）。然而，在对照组药物类型（SGLT2抑制剂 vs GLP-1 RAs）、基线心血管疾病、慢性肾脏病或心衰病史以及基线HbA_1c水平等方面，未观察到显著的异质性。这表明联合治疗的效果在不同特征人群中相对一致，但糖尿病病程较长的患者可能获益更多。

这项系统评价和荟萃分析为2型糖尿病患者的心肾风险管理提供了重要见解。研究结果表明，在现实临床实践中，SGLT2抑制剂与GLP-1 RAs联合治疗可能比单药治疗更能有效降低MACE、全因死亡率、心血管死亡率、心衰住院以及不良肾脏结局的风险。这些益处的潜在机制可能与两类药物作用机制的互补性和协同效应有关：SGLT2抑制剂主要通过改善肾脏葡萄糖和钠处理、降低肾小球内压来发挥作用，而GLP-1 RAs则通过抗动脉粥样硬化、抗炎和抗纤维化机制提供保护。

然而，需要谨慎解读这些发现。大多数纳入的队列研究在调整混杂因素和处理缺失数据方面存在显著方法学局限性，残留混杂的可能性无法完全排除。此外，联合治疗组的参与者和事件数量远少于单药治疗组，统计效能相对有限。尽管某些合并分析观察到显著的统计学异质性（I2达75-100%），但这可能部分归因于纳入研究数量有限以及大样本研究的 disproportionate 影响。

当前临床指南已推荐考虑将SGLT2抑制剂和GLP-1 RAs联合用于伴有已确立心血管疾病或多个心血管危险因素的2型糖尿病患者，主要是基于联合治疗在危险因素控制方面的叠加效应。本研究结果为此推荐提供了进一步支持，表明联合治疗可能在真实世界环境中带来额外的心肾保护益处，且不增加特定不良事件风险。

综上所述，这项荟萃分析表明，SGLT2抑制剂与GLP-1 RAs联合治疗可能为2型糖尿病患者提供优于单药治疗的心肾保护作用。这些发现与近期基于有限临床试验数据的荟萃分析结果一致，强调了开展专门设计的心肾结局试验的必要性，以直接评估SGLT2抑制剂和GLP-1 RAs联合治疗的获益风险比。在未来，这种联合策略有望成为优化2型糖尿病患者，特别是高危患者长期预后的重要治疗选择。