MMRd/MSS胰腺导管腺癌对PD-1抑制剂治疗响应：平行检测的临床相关性

《Journal of Cancer Research and Clinical Oncology》：Response to PD-1 inhibition in MMRd/MSS pancreatic ductal adenocarcinoma: the relevance of parallel testing

本文报道一例罕见MMRd/MSS型胰腺导管腺癌(PDAC)病例，该患者在化疗耐药后接受PD-1抑制剂治疗获得显著缓解。研究团队通过平行检测MMR蛋白表达与微卫星状态，证实即使微卫星稳定(MSS)的MMRd患者仍可能从免疫检查点抑制剂治疗中获益，为PDAC精准治疗提供了重要临床证据。

　　

胰腺导管腺癌(PDAC)是恶性程度最高的消化道肿瘤之一，5年生存率仅为10%，超过80%的患者确诊时已失去手术机会。尽管免疫检查点抑制剂在多种实体瘤中展现出显著疗效，但在PDAC中的适用人群极为有限——仅有1-2%的PDAC患者存在高度微卫星不稳定性(MSI-H)特征。然而，临床检测中常出现错配修复缺陷(MMRd)与微卫星不稳定性(MSI)状态不一致的难题，这种基因型与表型的"脱节"现象让临床决策陷入困境：微卫星稳定(MSS)的MMRd患者能否从免疫治疗中获益？

针对这一临床难题，德国弗莱堡大学医学中心的研究团队在《Journal of Cancer Research and Clinical Oncology》发表了一项突破性病例研究。他们报道了一例经两次化疗失败的晚期PDAC患者，通过多学科分子肿瘤委员会的精准诊断，发现其肿瘤存在MMRd但保持MSS的特殊分子特征，最终接受PD-1抑制剂帕博利珠单抗治疗后获得持续缓解。

研究团队采用多项关键技术方法开展研究：通过免疫组织化学(IHC)检测MMR蛋白(MLH1、PMS2、MSH2、MSH6)表达和PD-L1表达水平；利用聚合酶链式反应(PCR)和毛细管电泳分析8个微卫星位点；采用Illumina TruSight Oncology 500 panel进行二代测序(NGS)，覆盖570×测序深度，同时评估微卫星状态、肿瘤突变负荷(TMB)和基因变异。所有检测均在认证的分子病理诊断实验室完成，由认证病理医师按现行标准评估。

Case presentation

患者为59岁男性，因高级别导管内乳头状黏液性肿瘤(IPMN)相关PDAC就诊。初诊即为不可切除期，影像学显示深静脉浸润和肠系膜上动脉受累，腰椎溶骨性病变疑似转移。免疫组化显示肿瘤细胞MSH6蛋白表达缺失，但PCR检测却显示微卫星稳定(MSS)状态。分子肿瘤委员会建议进行TSO基因panel测序，结果发现MSH6基因致病性突变(p.X1267_splice)，同时伴有POLD1(p.T473M)和KRAS(G12V)变异。NGS检测证实仅2.48%的微卫星位点不稳定，TMB为12.6 mut/Mb，PD-L1表达评分TPS 10%、CPS 35。

Results

尽管存在MSS基因型，但三个生物标志物为免疫治疗提供理论依据：IHC确认的MMRd状态、测序发现的可能致病性MSH6变异、以及PD-L1高表达。患者在二线化疗进展后，于2024年9月开始帕博利珠单抗治疗。治疗3、6、11个月后的评估均显示部分缓解，肿瘤体积从5.5×6.4cm显著缩小至2.1×2.2cm，胰管扩张和腹膜癌病范围均减少。

Discussion

本研究首次在PDAC中证实MMRd/MSS型肿瘤对PD-1抑制剂具有显著临床响应，挑战了传统"MMRd=MSI-H"的认知范式。Jaffrelot等学者曾将此类病例归类为"非典型MMRd表型"中的孤立性MSH6缺失亚型，其分子机制可能源于MSH3蛋白对MSH6功能缺失的部分代偿作用，导致微卫星不稳定性表现不明显。该案例凸显了平行检测MMR和MS状态的重要性，符合ASCO-CAP指南建议：当出现MMRd与MSI状态不一致时，任何一项阳性结果都应考虑免疫检查点抑制剂治疗资格。

这一发现对PDAC精准治疗具有三重意义：首先，拓展了免疫治疗在PDAC中的适用人群，提示即使MSS患者若存在MMRd仍可能获益；其次，强调分子肿瘤委员会在多学科诊疗中的核心作用，通过整合IHC、PCR和NGS等多组学数据实现个体化治疗决策；最后，为罕见分子亚型肿瘤的治疗策略提供了范式参考，推动"异病同治"的精准医疗理念在临床实践中的落地。随着检测技术的标准化和生物标志物体系的完善，未来将有更多特殊分子表型的PDAC患者从免疫治疗中获益。