综述：WNT信号在癌症中的作用：分子机制与潜在疗法

《Molecular Biomedicine》：WNT signaling in cancer: molecular mechanisms and potential therapies

本综述系统阐述了WNT信号通路在肿瘤发生发展中的核心作用，涵盖经典与非经典通路分子机制、跨通路crosstalk及其在不同癌种中的调控特征。重点评述了靶向PORCN、FZD、TNKS等关键节点的抑制剂研发进展（包括临床前与临床阶段），并深入探讨了联合免疫治疗、生物标志物开发等未来方向，为癌症精准治疗提供重要理论依据。

分子机制：WNT信号通路在癌症中的双路径调控

WNT信号通路作为调控细胞增殖、分化和干性的核心分子网络，其异常激活与肿瘤发生、进展及治疗抵抗密切相关。该通路可分为经典（β-连环蛋白依赖）和非经典（β-连环蛋白非依赖）两条主要分支。在经典通路中，WNT配体与Frizzled（FZD）受体及LRP5/6共受体结合后，通过Dishevelled（DVL）蛋白抑制β-连环蛋白降解复合体的形成，促使β-连环蛋白在细胞质中积累并入核，进而与TCF/LEF转录因子结合激活下游靶基因（如c-MYC、c-JUN等）。非经典通路则包括WNT-PCP（平面细胞极性）和WNT-Ca²⁺通路，分别通过调控细胞极性和钙离子信号影响肿瘤细胞的迁移与侵袭。

通路交互：WNT与其他信号网络的复杂对话

WNT通路与TGF-β、Hippo、Hedgehog、Notch及NF-κB等多条信号通路存在广泛交叉对话。例如，TGF-β可通过抑制DKK1和SFRP1的表达间接激活WNT/β-连环蛋白通路；Hippo通路的关键效应分子YAP/TAZ可直接与β-连环蛋白相互作用，调控其核转位活性。这种跨通路协同或拮抗效应共同塑造了肿瘤的恶性表型，也为联合靶向治疗提供了理论依据。

癌种特异性：WNT通路失调的异质性表现

在不同癌种中，WNT通路的异常激活机制具有显著异质性。结直肠癌（CRC）中约80%病例存在APC基因突变，导致β-连环蛋白降解受阻；肝细胞癌（HCC）则常见CTNNB1（编码β-连环蛋白）突变；而在乳腺癌（BC）和胶质母细胞瘤（GBM）中，通路激活多由配体或受体过度表达驱动。这种差异决定了不同肿瘤对WNT靶向疗法的敏感性差异。

靶向策略：从上游抑制到转录干预

针对WNT通路的治疗策略涵盖多个关键节点：Porcupine（PORCN）抑制剂（如LGK974、ETC-159）通过阻断WNT配体棕榈酰化修饰抑制其分泌；FZD受体拮抗剂（如Vantictumab）可竞争性结合受体胞外域；Tankyrase（TNKS）抑制剂（如XAV939）通过稳定AXIN蛋白促进β-连环蛋白降解；此外，直接靶向β-连环蛋白/TCF转录复合物（如PKF115-584）或辅激活因子CBP（如ICG-001）的抑制剂也显示出抗肿瘤潜力。

临床挑战：疗效与毒性的平衡之道

尽管临床前研究显示显著疗效，但WNT抑制剂的临床转化面临重大挑战。由于WNT通路在骨骼稳态、肠道再生等生理过程中的重要作用，泛WNT抑制剂常引起骨折、胃肠道毒性等副作用。例如PORCN抑制剂LGK974在临床试验中虽观察到肿瘤控制，但骨骼相关不良事件发生率达45%。提高靶向特异性（如开发FZD亚型选择性抑制剂）及探索联合用药（如与免疫检查点抑制剂联用）成为突破当前瓶颈的关键方向。

创新前沿：新型治疗模式与生物标志物开发

新兴技术正推动WNT靶向治疗进入新维度。抗体药物偶联物（ADC）如F7-ADC可实现FZD7介导的肿瘤特异性杀伤；PROTAC技术可诱导β-连环蛋白的靶向降解；非编码RNA疗法通过调控通路组件表达增强疗效。同时，WNT通路组分（如WNT5A、FZD2）的表达水平与患者预后显著相关，有望成为疗效预测生物标志物。单细胞测序与空间转录组学将进一步揭示通路活性的肿瘤内异质性，为精准治疗提供新洞察。

未来展望：多组学整合与个性化治疗

随着对WNT通路调控网络的深入解析，未来治疗策略将更注重肿瘤特异性突变背景、微环境特征及通路激活状态的整合分析。器官特异性通路图谱绘制、微环境适应性递送系统开发以及双特异性抗体等创新技术，有望在维持生理功能的同时实现精准肿瘤杀伤，最终推动癌症治疗范式的革新。