18F标记示踪剂[18F]DPA714与[18F]FDG在实验性肺结核模型中分子成像比较研究：揭示巨噬细胞激活与炎症代谢的动态差异

《Molecular Imaging》：Comparative Study of [18F]DPA714 and [18F]FDG PET Tracers in an Experimental Model of Pulmonary Tuberculosis

本研究针对肺结核（TB）诊断中[18F]FDG示踪剂特异性不足的问题，探索线粒体转位蛋白（TSPO）靶向示踪剂[18F]DPA714在非人灵长类（NHP）模型中的应用。通过对比两种示踪剂在肺结核早期阶段的PET-CT成像，发现[18F]DPA714可特异性追踪巨噬细胞激活，但其信号呈短暂性，而[18F]FDG信号随疾病进展持续增强。该研究为区分肺结核中髓系免疫细胞激活与炎症代谢过程提供了新视角，有望优化结核病分子成像策略。

　　

肺结核（Tuberculosis, TB）至今仍是全球健康的重大威胁，每年导致数百万人感染并死亡。尽管医学不断进步，结核病的诊断和治疗仍面临巨大挑战：现有工具难以精准区分疾病进展与保护性免疫反应，尤其缺乏能够动态监测肺部免疫细胞活动的非侵入性技术。传统影像学检查如X射线或CT虽能显示解剖结构变化，却无法揭示分子层面的宿主-病原体相互作用。正电子发射断层扫描（PET）与计算机断层扫描（CT）的结合为这一难题提供了突破口，其中葡萄糖类似物[¹⁸F]FDG作为最常用的PET示踪剂，虽能高效捕捉炎症相关代谢活性，但其信号缺乏特异性——任何高代谢过程（如肿瘤或无菌性炎症）都可能干扰结核病灶的准确判断。

在这一背景下，线粒体转位蛋白（Translocator Protein, TSPO）成为新兴靶点。TSPO主要表达于活化髓系细胞（如巨噬细胞）的线粒体外膜，在神经炎症研究中已被广泛探索，但其在感染性疾病中的应用尚属前沿。荷兰生物医学灵长类研究中心的M.A. Stammes团队提出假设：TSPO靶向示踪剂[¹⁸F]DPA714或许能特异性标记肺结核病灶中的巨噬细胞活化，从而弥补[¹⁸F]FDG的不足。为验证这一设想，他们在易感结核的恒河猴模型中展开了一项开创性研究，成果发表于《Molecular Imaging and Biology》。

研究采用三种关键实验技术：首先，通过重复低剂量气管内接种结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis, Mtb）Erdman菌株建立渐进性肺结核模型；其次，利用PET-CT纵向采集[¹⁸F]DPA714与[¹⁸F]FDG的动态成像数据，并通过标准摄取值（SUV）量化肺部病灶和肺门淋巴结信号；最后，结合免疫组织化学（IHC）对终点肺组织进行TSPO、CD68（巨噬细胞标志物）和CD3（T细胞标志物）染色，验证成像结果的细胞学基础。所有动物均来自生物医学灵长类研究中心（BPRC），符合伦理规范。

纵向疾病监测

感染成功后，外周血单核细胞（PBMC）的IFNγ酶联免疫斑点（ELISpot）检测显示，从首次暴露后第3周起抗原特异性免疫反应持续增强。终点尸检证实所有动物均发展为活动性肺结核，主要累及接种的左下肺叶，其中两例出现广泛肺内播散和肺门淋巴结坏死。

肺部病灶的定量分析

PET-CT显示，两种示踪剂在感染早期（第4-5周）均能检测到肺部病灶，但信号动态迥异：[¹⁸F]FDG的SUV_mean（平均标准摄取值）和SUV_peak（峰值标准摄取值）随疾病进展持续上升，而[¹⁸F]DPA714的对应指标在2周内短暂升高后下降。值得注意的是，尽管[¹⁸F]DPA714的局部信号强度减弱，但其SUV_sum（总标准摄取值）因病灶体积扩大仍呈上升趋势，提示巨噬细胞激活可能早于炎症代谢高峰。

18F]FDG和[¹⁸F]DPA714示踪剂的SUV_mean、SUV_peak和SUV_sum参数随时间变化。肺部病灶VOI（感兴趣体积）基于CT的亨氏单位（HU）差异定义，独立于所用示踪剂。'>

肺门淋巴结的成像特征

肺门淋巴结的演变进一步凸显示踪剂差异：[¹⁸F]FDG信号随淋巴结体积扩大而增强，符合进行性炎症；而[¹⁸F]DPA714信号在早期峰值后衰退，部分淋巴结出现中心坏死（图2白圈所示）。这种动态与巨噬细胞短暂浸润一致，而非持续活化。

组织学验证

终点肺组织免疫组化显示，TSPO表达集中于结核肉芽肿周边（图5B），与CD68⁺巨噬细胞分布重叠（图5D），而CD3⁺T细胞主要位于病变外围（图5C）。这证实[¹⁸F]DPA714-PET信号确实反映了病灶内髓系细胞的时空分布。

本研究首次在非人灵长类模型中证实，TSPO靶向示踪剂[¹⁸F]DPA714可检测早期肺结核感染，其信号动态不同于经典的[¹⁸F]FDG。[¹⁸F]DPA714的短暂峰值提示巨噬细胞激活是感染早期的关键事件，随后可能被T细胞主导的炎症代谢取代。这一发现不仅为肺结核病理生理提供了新见解，更展示了多示踪剂PET成像在区分免疫细胞亚群活动中的潜力。尽管[¹⁸F]DPA714尚未达到小鼠模型中报道的更高信噪比，但其在转化医学中的价值显著：未来或可联合使用两种示踪剂，动态解析结核感染中的髓系细胞活化与代谢重编程，为疫苗评估和治疗监测提供更精准的生物标志物。