肝移植可阻止HHH综合征神经损伤进展并维持长期代谢稳定——最大单中心经验分析

《Orphanet Journal of Rare Diseases》：Liver transplantation can prevent the progression of neurological damage in hyperornithinemia-hyperammonemia-homocitrullinuria syndrome and maintain long-term metabolic stability — The largest single-center experience

本研究针对高鸟氨酸血症-高氨血症-高同型瓜氨酸尿症（HHH）综合征这一罕见尿素循环障碍，通过回顾性分析6例接受肝移植患者的临床数据，证实肝移植能有效纠正代谢异常（血氨、氨基酸水平恢复正常），并使83.3%患者神经功能获得改善。研究首次系统性论证了早期肝移植对阻止神经损伤进展的关键作用，为HHH综合征治疗策略提供了重要循证依据。

　　

在罕见病诊疗领域，高鸟氨酸血症-高氨血症-高同型瓜氨酸尿症（HHH）综合征犹如一个隐秘的代谢"迷宫"。这种由SLC25A15基因突变导致的尿素循环障碍，让患者体内血氨水平如过山车般波动，神经系统则承受着持续损伤的威胁。更令人忧心的是，传统治疗方案——低蛋白饮食联合氨清除剂——虽能暂时控制代谢危机，却难以阻挡进行性痉挛性截瘫的魔爪。当患儿从蛋白厌恶、反复呕吐逐渐发展为行走困难、智力倒退时，临床医生面临着一个严峻挑战：如何打破这种不可逆的神经功能衰退的恶性循环？

北京友谊医院肝移植中心的研究团队将目光投向了肝脏移植这一根本性治疗策略。通过对2016-2022年间接受肝移植的6例HHH综合征患者进行系统性回顾，研究团队发现了一个令人振奋的现象：肝移植不仅能够重建尿素循环功能，更可能成为神经功能的"守护神"。这项发表在《Orphanet Journal of Rare Diseases》的研究，首次通过多维度评估证实了肝移植对HHH综合征的双重获益——代谢稳定与神经保护。

研究关键技术方法包括：采用回顾性队列设计分析6例HHH综合征肝移植患者；通过液相色谱-串联质谱技术监测血氨、氨基酸谱及尿有机酸水平；应用Sanger测序进行SLC25A15基因突变鉴定；采用Kasahara移植评分系统评估手术指征；运用Morioka神经功能评分量表进行术前术后神经功能量化评估。所有肝移植手术均遵循标准外科技术，包括2例活体肝移植和4例尸体肝移植。

术前临床特征与管理

基因分析显示4例患者存在SLC25A15基因纯合致病突变，2例为复合杂合突变。所有患者均存在显著运动发育迟缓，表现为不能抬头、独坐、翻身或爬行。除2例年幼患儿外，其余4例均出现蛋白厌恶，其中1例伴有反复呕吐。神经系统检查显示所有患者存在痉挛性截瘫，1例合并肌阵挛发作。肝功能异常表现为转氨酶升高和轻度凝血功能异常，1例出现暴发性肝衰竭。尽管接受低蛋白饮食、精氨酸补充和氨清除剂等传统治疗，代谢异常未能完全纠正，神经功能损伤持续进展。

肝移植与术后结果

所有患者因传统治疗无效的进行性神经损伤接受肝移植，移植评分均超过10分。术后所有患者在3-7天内恢复正常饮食，血氨水平长期保持正常范围。术后14-28天复查显示血浆氨基酸和尿有机酸水平恢复正常。并发症包括1例巨细胞病毒感染、2例胆漏（其中1例需二次手术）。中位随访22-101个月，患者和移植物生存率达83.3%，1例于术后5年因非相关原因死亡。

神经功能与生活质量改善

肝移植后神经功能获得显著改善，83.3%的患者下肢肌张力降低、行走能力提升。1例患者在移植后3个月内运动功能完全恢复正常，2例实现近乎正常步态。所有患者沟通能力改善，部分可说出简单句子。生活质量评估显示33.3%的患者获得显著改善。

讨论与意义

本研究首次系统证实肝移植对HHH综合征的双重治疗价值：一方面通过恢复肝细胞线粒体鸟氨酸转运功能，根本性纠正代谢缺陷；另一方面通过阻止高氨血症等代谢毒素对神经系统的持续损伤，实现神经功能保护。特别重要的是，研究揭示了手术时机与预后的关键关联——在不可逆神经损伤发生前实施肝移植，可最大化保留神经功能发展潜力。

尽管ORC1缺陷具有全身性特征，但肝脏在氨解毒和鸟氨酸代谢中起主导作用。肝移植通过恢复肝细胞内功能性鸟氨酸转运，可能减少高氨血症发作并稳定代谢稳态，即使细胞外缺陷持续存在。这种肝脏校正可能减轻反复代谢危象继发的神经毒性，这解释了尽管持续存在肝外缺陷，但仍观察到神经功能稳定或改善的原因。

该研究对临床实践具有重要指导意义：对于传统治疗反应不佳、出现进行性神经损伤或反复代谢危象的HHH综合征患者，肝移植应作为优先治疗选择；理想手术时机应选择在不可逆神经损伤发生前；术后免疫抑制剂可逐步减量，长期维持低剂量单药治疗，既保证移植物存活又最大限度减少药物不良反应。

这项迄今最大样本量的单中心经验，为HHH综合征治疗范式转变提供了关键证据。通过将肝移植从"最后防线"前移为"主动干预"策略，有望为受困于代谢迷宫的HHH综合征患者开辟一条通往正常生活的希望之路。