综述：X连锁淋巴增殖综合征1型的神经系统表现：一项系统性评价

《Orphanet Journal of Rare Diseases》：The neurologic face of X-linked lymphoproliferative syndrome type 1: a systematic review

本综述系统分析了XLP1（X-linked lymphoproliferative syndrome type 1）的神经系统特征，揭示了其高死亡率（52.4%）与临床异质性。研究强调早期识别神经系统受累（如HLH、血管炎、淋巴瘤）及及时进行HSCT（hematopoietic stem cell transplantation）对改善预后的重要性，为这一罕见IEI（inborn error of immunity）的临床管理提供了关键依据。

　　

背景

X连锁淋巴增殖综合征1型（XLP1）是一种罕见的先天性免疫缺陷（IEI），由SH2D1A基因突变引起，该基因编码SLAM相关蛋白（SAP）。SAP缺陷导致T细胞和自然杀伤（NK）细胞功能受损，特别是对EB病毒（EBV）的异常反应，临床常表现为噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（HLH）、低丙种球蛋白血症和淋巴增殖性疾病，历史上死亡率高达81%。虽然全身表现已较明确，但XLP1的神经系统受累尽管病情严重且影响预后，却仍未得到充分认识。中枢神经系统（CNS）受累可能独立于EBV感染发生，并可作为首发特征，使得早期识别颇具挑战性。

方法

本研究遵循PRISMA（2020）指南，对截至2025年3月的PubMed、Web of Science、Scopus和Embase数据库进行了系统检索。纳入标准为经基因确诊的XLP1患者出现神经系统表现的英文文献。数据提取包括临床表现、神经影像学结果、治疗干预和生存情况。

结果

共纳入42例有神经系统受累的经基因验证的XLP1患者。中枢神经系统受累包括HLH（38.1%）、血管炎（28.6%）和淋巴瘤（19%）。部分患者在伯基特淋巴瘤数月后出现脑血管炎，是一种特定的表现模式。神经系统发病的中位年龄为5岁。主要首发症状为癫痫发作（47.6%）、意识障碍（35.7%）和头痛（21.4%）。

神经影像学检查常发现颞叶和基底节区异常，多伴有出血和水肿。

脑脊液（CSF）分析常显示蛋白升高和细胞数增多。54.8%的病例检测到EBV，有时仅局限于脑组织。SH2D1A基因突变多样，其中Arg55和Trp64被确定为反复出现的热点突变。

总死亡率高达52.4%，大多数死亡发生在神经系统发病后五年内。传统的免疫抑制和细胞毒性治疗大多未能改变疾病进程。在初步分析中，造血干细胞移植（HSCT）并未显著改善生存率，但敏感性分析提示其可能有益。

病例报告

一名5岁伊朗男孩出现意识水平下降和全身强直-阵挛性发作。脑脊液检查显示蛋白显著升高（1780 mg/dl），白细胞计数增高（19/μL，80%为淋巴细胞），葡萄糖水平降低（42 mg/dl）。脑MRI显示双侧皮质区和基底节异常高信号。初步诊断为急性播散性脑脊髓炎（ADEM），接受了静脉注射免疫球蛋白（IVIG）和大剂量甲泼尼龙冲击治疗。一年后，患者被诊断为降结肠伯基特淋巴瘤，经手术和化疗后缓解。10岁时，出现发热、进行性意识丧失和癫痫加重。复查MRI显示多发楔形皮质-皮质下病灶及软脑膜和皮质强化。脑组织活检证实为慢性脑炎和血管炎，且脑组织EBV DNA阳性。尽管接受了利妥昔单抗和IVIG治疗，患者神经功能仍持续恶化，最终因呼吸衰竭死亡。全外显子测序发现SH2D1A基因第2外显子存在c.192G>A（Trp64*）点突变，导致SH2域内出现提前终止密码子。

讨论

本系统评价揭示了XLP1神经系统表现的临床异质性及其严重性，其特征是高发病率和高死亡率。神经系统问题可能作为XLP1的早期表现出现，常先于全身特征。HLH、血管炎、淋巴瘤和边缘叶脑炎这四种主要CNS病理表现，共同体现了复杂的免疫失调。

尽管EBV在超过一半的患者中被发现，但相当一部分患者的CNS受累并无系统性病毒血症，有些患者仅在其CSF或CNS组织中检测到EBV。这种器官阳性/血液阴性的模式揭示了一个关键的诊断盲点。

遗传分析未发现神经系统受累与基因型之间存在明确的关联，但Arg55等热点突变可能更易随年龄增长出现神经系统症状。

常规疗法在控制XLP1方面存在明显局限性。HSCT作为潜在治愈性手段，其益处在本研究的汇总分析中未达统计学显著性，但敏感性分析提示了其可能性，这需要进一步研究证实。

结论

XLP1的神经系统表现多样，可能是疾病早期信号，且与不良预后密切相关。提高临床认识、早期诊断并及时进行HSCT对改善生存至关重要。对于表现为不明原因神经炎症或淋巴瘤的男性患者，应警惕XLP1的可能性。未来的努力应侧重于建立诊断标准和早期HSCT方案，以减轻XLP1 CNS受累相关的严重发病率和死亡率。