TACE联合仑伐替尼与替雷利珠单抗三联疗法治疗BCLC C期肝细胞癌的II期研究：疗效与安全性及SII预测价值探索

《BMC Cancer》：Preliminary experience of lenvatinib, tislelizumab and transcatheter arterial chemoembolization for BCLC stage C hepatocellular carcinoma: a phase II study

本研究针对晚期不可切除肝细胞癌(HCC)患者预后差、治疗选择有限的临床难题，开展了一项前瞻性II期临床试验，探讨经导管动脉化疗栓塞(TACE)联合仑伐替尼(Lenvatinib)和替雷利珠单抗(Tislelizumab)三联疗法的疗效与安全性。研究结果显示，该方案基于mRECIST标准的客观缓解率(ORR)达74.2%，中位总生存期(OS)为12.6个月，且安全性可控。该研究为BCLC C期HCC患者提供了新的治疗选择，并提示系统性免疫炎症指数(SII)可能作为疗效预测标志物。

　　

肝细胞癌(HCC)是全球范围内常见的恶性肿瘤，约占原发性肝癌的75%-90%。由于其早期症状隐匿，约39%-53.6%的患者确诊时已处于晚期，即巴塞罗那临床肝癌分期(BCLC)中的C期，此时肿瘤常已不可切除，患者中位生存时间仅3.0至5.7个月，预后极差。传统的局部或全身治疗方案对这类患者效果有限，难以显著改善其生存结局。近年来，免疫检查点抑制剂(ICI)和靶向药物如酪氨酸激酶抑制剂(TKI)为晚期不可切除HCC(uHCC)带来了新的希望，但单药治疗的客观缓解率(ORR)较低（例如ICI或抗血管生成靶向药的ORR仅为9.2%-18.8%）。研究表明，ICI与TKI或双免疫联合疗法可能优于单药治疗，例如LEAP-002、CARES-310和BGB-A317-211等临床试验均显示出联合疗法的潜力。此外，将免疫治疗与经导管动脉化疗栓塞(TACE)结合也被证明是一种有前景的策略，报道的ORR在3.9%至38.9%之间，中位无进展生存期(PFS)为3.6至6.3个月，中位总生存期(OS)为5.0至15.5个月。近期，TACE联合TKI和ICI的三联疗法在晚期uHCC治疗中取得显著突破，如EMERALD-1试验中度伐利尤单抗(Durvalumab)、贝伐珠单抗(Bevacizumab)联合TACE的中位PFS达15.0个月，LEAP-012试验中仑伐替尼、帕博利珠单抗(Pembrolizumab)联合TACE的中位PFS为14.6个月，2年OS率达75%。然而，关于三联疗法在晚期uHCC中的临床证据仍有限，尤其针对BCLC C期这类高危患者群体。因此，本研究旨在评估TACE联合仑伐替尼和替雷利珠单抗（一种抗PD-1抗体，可减少抗体依赖性吞噬作用）在BCLC C期HCC患者中的疗效和安全性，并探索其能否通过转化治疗使肿瘤降期，为后续手术创造机会，同时考察系统性免疫炎症指数(SII)对疗效的预测价值。

本研究采用的关键技术方法主要包括：1) 研究设计为单中心、单臂、开放标签、前瞻性II期临床试验，在广西医科大学附属肿瘤医院进行，共纳入31例BCLC C期HCC患者；2) 治疗方案上，患者首先接受TACE（经股动脉穿刺灌注洛铂30 mg/m²、雷替曲塞4 mg和碘油5 mL），后续在TACE后第4天开始口服仑伐替尼（体重≥60 kg者12 mg/日，否则8 mg/日），第5天开始静脉输注替雷利珠单抗（200 mg，每3周一次）；3) 疗效评估采用改良实体瘤疗效评价标准(mRECIST)和RECIST 1.1标准，每6周通过影像学检查评估肿瘤反应，主要终点为ORR，次要终点包括疾病控制率(DCR)、OS、PFS、至进展时间(TTP)和缓解持续时间(DOR)；4) 安全性根据常见不良事件评价标准(CTCAE v5.0)进行评估；5) 探索性分析了基线SII（中性粒细胞计数×血小板计数/淋巴细胞计数）与疗效的关系，通过受试者工作特征曲线和约登指数确定SII最佳截断值。

患者基线特征

研究共纳入31例BCLC C期HCC患者，中位随访时间18.3个月。基线特征显示，大多数患者为男性（96.8%），71.0%患者最大肿瘤直径≥10 cm，61.3%为多发病灶，80.6%存在血管侵犯，54.8%有门静脉癌栓，45.2%发生肝外转移。90.3%患者乙型肝炎病毒(HBV)阳性，87.1%合并肝硬化。Child-Pugh分级以A级为主（77.4%），但也包括22.6%的B级患者，这为评估该方案在肝功能较差患者中的安全性提供了机会。

疗效结果

基于mRECIST标准，三联疗法的ORR为74.2%（95% CI: 57.9-90.5%），其中完全缓解(CR)率6.5%，部分缓解(PR)率67.7%，DCR达87.1%。基于RECIST 1.1标准，ORR为67.7%，DCR同样为87.1%。肿瘤靶病灶较基线最佳变化百分比显示大多数患者肿瘤缩小。生存分析表明，中位OS为12.6个月（95% CI: 9.17-未达到），6个月、1年和2年OS率分别为87.1%、53.0%和26.5%；中位PFS为6.5个月（95% CI: 4.93-11.5），6个月、1年和2年PFS率分别为54.8%、27.7%和27.7%。中位TTP为8.2个月，中位DOR为7.3个月。与既往研究相比，本研究的ORR显著高于其他一线联合方案（29%-46%），但OS和PFS低于IMbrave150（中位OS 19.2个月）、LEAP-002（中位OS 21.2个月）等试验，这可能与本研究人群均为BCLC C期且多数伴有大肿瘤、多发病灶、血管侵犯等高危因素有关。

安全性结果

64.5%患者发生治疗相关不良事件(TRAE)，多数为1-2级，≥3级TRAE发生率为19.4%。最常见TRAE包括γ-谷氨酰转肽酶升高（35.5%）、天冬氨酸氨基转移酶升高（32.3%）和血小板减少（25.8%）。≥3级TRAE主要为手足综合征（9.7%）、肺炎（6.5%）和高血压（3.2%）。2例肺炎患者发生严重TRAE，导致仑伐替尼和替雷利珠单抗停药。总体而言，该方案安全性可控，TRAE发生率低于IMbrave150等试验。

SII与疗效关系

探索性分析显示，以SII=608.7为截断值将患者分为低SII组和高SII组，低SII组中位PFS显著长于高SII组（10.7 vs 4.9个月，P=0.026），中位OS也呈现延长趋势（14.7 vs 12.6个月，P=0.082），提示基线SII较低的患者可能从三联疗法中获益更多。SII作为全身炎症指标，其与疗效的相关性为患者筛选提供了潜在生物标志物，但需更大样本验证。

讨论与结论

本研究证实TACE联合仑伐替尼和替雷利珠单抗三联疗法在BCLC C期HCC患者中具有较高ORR和可控安全性，尤其对于肿瘤血供丰富、肝功能较好（Child-Pugh A级）及ECOG PS为0的患者疗效更佳。疗效可能源于TACE导致肿瘤细胞坏死释放大量抗原，进而增强T细胞介导的免疫反应，而仑伐替尼和替雷利珠单抗则协同抑制血管生成和PD-1通路。此外，该方案在Child-Pugh B级患者中也显示出一定疗效和安全性，为肝功能不全患者提供了治疗可能性。SII作为廉价、易得的炎症指标，可能用于预测三联疗法疗效，但其预测价值需进一步验证。研究还通过病例报道提示三联疗法可能作为转化治疗策略，使部分患者获得手术机会，但转化率非本研究终点，未来需明确适合人群和手术时机。本研究局限性包括样本量小、单臂设计缺乏对照、SII截断值判别效能有限（AUC=0.605）及未纳入身体成分指标如肌肉减少症等。尽管如此，该研究为晚期HCC提供了新的治疗选择，并为个体化治疗和生物标志物探索奠定了基础。未来需开展大规模随机对照试验验证结论，并探索联合放疗、肝动脉灌注化疗(HAIC)等策略以进一步提升疗效。