意大利Casale Monferrato地区间皮瘤流行趋势的年龄-时期-队列模型分析及2042年预测研究

《Environmental Health》：The evolution of an epidemic: age-period-cohort modelling of mesothelioma in Casale Monferrato, 1990–2021, with projections to 2042

本研究针对意大利Casale Monferrato地区因石棉环境污染导致的恶性间皮瘤(MM)持续流行问题，通过构建年龄-时期-队列(APC)模型分析1990-2021年流行病学数据，预测至2042年的疾病负担。研究发现MM发病率在1945年前出生队列达到峰值后呈下降趋势，三种建模方法一致预测疫情将于本世纪中叶消退，但未来二十年仍需持续关注环境健康监测。

　　

在意大利皮埃蒙特地区的Casale Monferrato，一座名为Eternit的石棉水泥厂从1907年运营至1986年，给当地留下了严重的环境遗产。这座工厂距离市中心仅1000-1500米，离居民区只有500米，其产生的石棉废弃物曾被居民广泛用作绝缘材料、庭院铺面等，直到1980年代。这种工业活动导致了一场恶性间皮瘤(malignant mesothelioma, MM)的流行，特别是在Casale Monferrato及周边地区。

恶性间皮瘤是一种与石棉暴露密切相关的罕见癌症，其潜伏期可长达50年。尽管意大利于1992年在全国范围内禁止了石棉的使用，但由于疾病的长潜伏期特性，疫情仍在持续。2000年，Casale Monferrato及周边48个市镇被指定为"国家关注站点"(Sito di Interesse Nazionale, SIN)，标志着该地区在环境和健康方面的重要性。

1990年至2021年间，Casale Monferrato的SIN地区共记录了1282例胸膜间皮瘤病例(男性731例，女性551例)。男性患者中61%报告有职业暴露史，而女性患者中仅有21%与职业暴露相关，58%归因于非职业暴露(包括环境和家庭暴露)。这一模式反映了不同性别间的暴露差异：男性主要通过职业途径暴露，而女性则更多受到环境暴露的影响。

为了深入了解这一流行病的演变规律并预测未来趋势，研究人员开展了一项基于年龄-时期-队列(Age-Period-Cohort, APC)模型的深入研究。APC模型能够同时考虑年龄、诊断时期和出生队列对疾病发病率的影响，是分析长期流行病学趋势的强大工具。

研究采用了皮埃蒙特区恶性间皮瘤登记处(Piedmont Registry of Malignant Mesothelioma, RMM)1990-2021年的数据，通过三种不同的APC建模方法进行趋势分析和预测：样条非限制法、样条限制法和约束基础法。这些方法都基于限制性立方样条(restricted cubic splines)来平滑估计年龄和日历时间对发病率的影响。

年龄效应分析显示，恶性间皮瘤发病率随年龄增长而增加，在85-90岁年龄组达到峰值后略有下降。这种模式反映了疾病的自然史，即个体在年轻时暴露于石棉，经过数十年的潜伏期后发病。年龄最高组的轻微下降可能与竞争性死亡风险、诊断敏感性降低以及石棉纤维的生物清除等因素有关。

队列效应分析揭示了暴露历史的代际差异。在男性中，1945年出生队列的发病率达到峰值(154/10万)，随后出生队列的发病率逐渐下降。女性也呈现类似模式，但峰值较男性更为平缓。这一趋势与意大利石棉暴露减少的历史进程一致：1970年代开始实施初步监管措施，1992年全面禁止石棉使用。

时期效应分析显示，诊断时期对发病率也有显著影响，呈现出轻微的双峰形态，在2002年和2014年出现两个峰值，2015年后开始下降。时期效应反映了影响所有年龄组的横断面因素，如诊断技术的改进、登记完整性的提高以及公共卫生干预措施的实施。

短期预测(2016-2021年)验证显示，三种建模方法对男性的预测结果较为一致，样条限制法在(4,4,4)节点配置下表现最佳。而对女性的预测则显示出更大的变异性，样条限制法在(6,5,3)节点配置下拟合效果最好。这种差异反映了女性病例数较少、发病率波动较大的特点。

长期预测(2010-2021年)比较表明，样条限制法在(6,5,3)节点配置下对男性的预测最准确，而约束基础法对女性的预测更为可靠。敏感性分析证实，男性的预测结果对节点位置相对稳健，而女性的预测则对节点设置更为敏感。

基于最优模型配置，研究对至2042年的恶性间皮瘤发病情况进行了预测。所有模型都一致预测发病率将呈现缓慢但稳定的下降趋势。

对男性而言，发病率预计从2015-2019年的101/10万下降至2042年的31/10万(样条限制法预测)，年发病数降至8例。预计到2038年左右，年发病数将回归到1990年登记处开始运作时的水平(10例)。

对女性而言，发病率从2015-2019年的76/10万下降至2042年的34/10万(约束基础法预测)，年发病数降至9例。与男性相比，女性发病率的观测值随时间变化更大，导致预测的不确定性也更高。

研究结果强调了Casale Monferrato地区恶性间皮瘤流行的独特特征。该地区女性的发病风险显著高于意大利全国水平，女性与男性的发病比达到0.75，几乎是全国比率(0.40)的两倍。这一现象凸显了环境暴露在女性发病中的重要作用，与主要依赖职业暴露的男性形成鲜明对比。

研究的讨论部分深入分析了影响恶性间皮瘤趋势的多重因素。年龄效应体现了疾病的自然史和长潜伏期特性；时期效应反映了诊断实践、登记完整性和公共卫生措施的变化；队列效应则捕捉了不同世代暴露水平的差异，是理解流行病演变的关键。

意大利的经验表明，工业石棉使用的终止对控制恶性间皮瘤流行至关重要。然而，即使在禁令实施五十多年后(至2042年)，Casale Monferrato的SIN地区仍将面临显著的疾病负担，这凸显了环境石棉污染的长期健康影响。

该研究的方法学贡献在于比较了多种APC建模方法在罕见病预测中的应用。虽然研究采用了经典的APC模型而非更复杂的贝叶斯方法，但多种方法的比较为预测结果提供了稳健性验证，支持更可靠的公共卫生决策。

研究的局限性包括恶性间皮瘤的罕见性、诊断复杂性，特别是女性病例数量较少导致的预测不确定性。此外，诊断实践和病例报告随时间改进也可能对观测趋势产生一定影响。

这项研究通过APC模型揭示了Casale Monferrato地区恶性间皮瘤流行的演变规律，为理解石棉相关疾病的长期趋势提供了重要见解。研究预测该流行病将在本世纪中叶逐渐消退，但未来二十年仍需持续的公共卫生关注。这些发现对仍在广泛使用石棉或近期才实施禁令的国家具有重要警示意义，强调了有效环境修复、持续监测和长期公共卫生干预的必要性。

意大利的经验表明，即使停止石棉使用，环境污染的后果仍可能持续数十年，并影响非职业暴露人群。这一案例凸显了在污染场地实施长期环境健康监测和公共卫生干预的重要性，为全球类似地区的石棉相关疾病防控提供了宝贵参考。