应对1型糖尿病患儿医用粘合剂相关过敏性接触性皮炎负担：横断面观察研究

《Frontiers in Clinical Diabetes and Healthcare》：A call to combat the burden of Allergic Contact Dermatitis among children and adolescents with type 1 diabetes mellitus using medical adhesives: a cross-sectional observational study

本综述系统探讨了阿联酋地区1型糖尿病（T1D）儿童及青少年使用连续血糖监测仪（CGM）和胰岛素泵等智能设备时，由医用粘合剂引发的过敏性接触性皮炎（ACD）的患病率及临床负担。研究强调，尽管未发现设备使用与ACD存在统计学显著关联，但ACD对治疗依从性和血糖控制（如HbA1c水平）的潜在影响不容忽视。文章呼吁生物医学制造商公开粘合剂化学成分，并加强医护人员对皮肤风险的认知，以推动更安全的替代方案开发，契合联合国可持续发展目标（SDG）3和4。

　　

背景

1型糖尿病（T1D）是一种慢性自身免疫性疾病，其特征是免疫介导的胰岛素生成胰腺β细胞被破坏，导致胰岛素缺乏和持续性高血糖。有效的T1D管理需要每日注射外源性胰岛素并定期监测血糖水平，这对于儿童和青少年而言尤为繁重。值得注意的是，T1D最常见于4-7岁和10-14岁的儿童。尽管糖尿病护理取得了进展，但目前尚无治愈方法，全球T1D的发病率持续上升。2021年，全球约有150万20岁以下的个体被诊断患有T1D，其中阿联酋同年报告了超过24,000例儿科病例。

这种代谢性疾病患病率的不断上升推动了先进医疗技术的发展，包括用于连续血糖监测（CGM）的智能设备和旨在以可控、持续方式输送胰岛素的胰岛素输注套装。这些设备在2000年代初经过广泛研究后推出。它们显著增强了糖尿病管理，因为它们支持最佳血糖控制，提高个体（尤其是儿科人群）的依从性，并降低低血糖和糖尿病酮症酸中毒（DKA）等并发症的风险。研究进一步证明，持续使用CGM 6至12个月后，DKA发作率显著降低。

使用粘合剂对于将葡萄糖传感器和胰岛素输注泵固定到皮肤上至关重要。然而，众所周知，这些粘合剂可能导致T1D患者出现不良皮肤反应，最显著的是过敏性接触性皮炎（ACD）。ACD是一种迟发型超敏反应，由T细胞识别特定过敏原触发，导致接触部位出现红肿、瘙痒等局部症状。临床上，ACD可通过筛查特定特征（如原因、发病时间、部位症状和触发因素）和/或进行斑贴试验和/或组织学检查来区分。诊断ACD的金标准方法是斑贴试验。迟发型超敏反应的严重程度和频率可能因个体免疫反应和过敏原暴露水平而异。研究表明，T1D儿童/青少年可能因其年龄和相对受损的免疫系统而特别容易患上ACD。流行病学数据还显示，不同地区的ACD患病率存在显著差异。2022年法国的一项研究报告称，33.8%的使用医用粘合剂的T1D儿童/青少年出现ACD，而2019年意大利的一项研究在类似人群中发现患病率显著较低，为8.4%。

葡萄糖传感器和胰岛素输注泵在获得监管批准和市场投放前需经过临床评估。然而，由于这些试验的样本量通常有限，尤其是儿童/青少年的代表性不足，ACD可能被低估，并未被充分认识到是一种显著的不良反应。在阿联酋，儿童和青少年中T1D的患病率日益引起关注。根据国际糖尿病联盟（IDF）的数据，阿联酋0-19岁人群中约有0.4‰患有T1D。尽管全球意识到ACD是T1D患儿的并发症，但来自阿联酋及更广泛的海湾合作委员会（GCC）地区的区域特异性数据仍然有限。

测量这些经常被忽视（充其量被低估）的不良反应的患病率至关重要，因为它们可能导致依从性降低，进而导致血糖控制更差。因此，需要了解阿联酋T1D儿童/青少年中粘合剂相关ACD的真实疾病负担，并结合使用皮肤粘合剂（用于葡萄糖传感器和/或胰岛素输注泵）的整体成本效益比分析，这将有助于可持续发展，特别是实现联合国（UN）特定可持续发展目标（SDGs）。这些不良反应可能构成建议T1D患者恢复手动胰岛素注射和/或血糖仪的理由。至少，从以个体为中心的护理视角（这是迪拜卫生部门、阿联酋乃至迪拜健康的优先事项，并与SDG 3：良好健康与福祉保持一致）来看，充分了解相应不良反应的实际风险将使个体及其家庭能够做出明智决策，最大化医生与患者之间的有效共同决策。产生这些知识还可以，与SDG 4：优质教育保持一致，为卫生专业教育相关的决策提供信息，以努力更好地准备相关的护理提供者预防、诊断和/或治疗这些不良反应。此外，关于当前粘合剂血糖设备与ACD关联的数据可能会推动开发引起ACD风险较低的替代粘合剂。

本研究旨在确定阿联酋使用葡萄糖传感器和/或胰岛素输注套装管理糖尿病的T1D儿童/青少年中ACD的患病率。此外，本研究旨在评估该人群中这些智能设备的使用与ACD发生之间的关联。它还探讨了可能影响血糖控制的免疫相关疾病（如过敏和合并症）的潜在趋势，比较使用智能设备的患者与通过传统手动方法管理病情的患者的结局。

方法

研究背景

阿联酋是GCC中一个多元文化、多种族的环境，植根于伊斯兰价值观和阿拉伯传统。阿联酋是由七个酋长国组成的宪政联邦。阿布扎比市是阿联酋联邦的首都，迪拜是七个酋长国中最大、人口最多的。阿联酋独特的环境和流行病学背景可能有助于慢性病患者出现皮肤相关并发症。该地区特应性疾病的高患病率，如哮喘、过敏性鼻炎和湿疹，可能表明人群的皮肤敏感性和免疫反应性增强。此外，阿联酋炎热潮湿的气候可能加剧皮肤屏障功能障碍，尤其是在有特应性倾向的儿童中。在这种背景下，频繁和长期使用粘合剂医疗设备，如连续血糖监测仪和胰岛素泵，带来了皮肤致敏和过敏反应的潜在风险。

研究设计

本研究采用横断面观察设计。研究根据加强流行病学观察性研究报告（STROBE）指南进行。阿联酋没有国家登记处来准确评估T1D的发病率和患病率，其他几个国家也是如此。然而，迪拜有一家为T1D患者提供专业护理的健康中心，即：迪拜糖尿病中心（DDC）。该中心被国际糖尿病联盟认为是实现糖尿病管理的卓越中心，并构成了本研究的数据来源。与STROBE保持一致，通过依赖预设的数据收集模板来确保数据检索的一致性。本研究获得了穆罕默德·本·拉希德大学机构审查委员会（MBRU-IRB-2023-35）的伦理批准。所有方法均按照相关伦理指南和法规进行。发表同意不适用，因为该研究涉及检索现有的、匿名的、不可识别身份的数据。

研究人群

研究人群包括儿科患者[年龄≤18岁，这与全球儿科人群的定义一致]，患有已知的T1D，并在2020年1月至2023年1月期间在DDC接受护理。纳入标准指定儿科患者是阿联酋居民，并在指定的三年时间跨度内至少在DDC接受过两次护理，以便检测其病情的任何变化。单次就诊的患者被排除在外，因为至少需要两个数据收集点才能测量状态变化，例如接触外部因素（包括但不限于粘合剂设备）后ACD的发展。DDC对T1D的诊断依据美国糖尿病协会（ADA）的《糖尿病医学护理标准》。除了排除在3年内在DDC仅有一次就诊的受试者外，患有2型糖尿病（T2D）和/或缺少T1D管理方法数据的儿童/青少年也被排除在研究之外。

数据收集

我们研究中所有在DDC接受护理的患者的医疗记录都登记在迪拜健康的电子医疗记录系统“Salama”中，包括医生的笔记（通过它可以追踪到他们作为糖尿病管理一部分使用的医用粘合剂设备）。所有符合纳入标准的入组患者的数据被检索并记录在预设的Microsoft Excel模板上。数据是匿名的，没有记录任何标识符，所有这些都保证了患者的机密性。

记录的数据涵盖10个变量。人口统计数据包括医疗记录号（MRN）、年龄、法定性别和国籍。数据还包括四个二分变量，询问患者是否有“皮炎”、“过敏”和/或“ACD”，以及是否使用粘合剂（作为智能设备的一部分）。最后两个临床变量包括识别患者的慢性病以及糖化血红蛋白（HbA1c）测试结果。鉴于T1D是一种自身免疫性疾病，它通常与其他自身免疫性疾病和特应性疾病相关。观察其他慢性/复发性免疫相关疾病可以提示血糖控制情况。因此，还记录了入组患者的过敏和合并症，以追踪免疫相关疾病的任何潜在趋势。还收集了研究时间范围内的最新HbA1c读数，以指示过去两三个月的血糖控制质量。最新的国际儿童和青少年糖尿病协会（ISPAD）2024年临床实践共识指南建议，使用先进糖尿病技术的青少年HbA1c目标为≤6.5%（48 mmol/mol），前提是该人群能够获得足够熟练的、精通糖尿病教育的专业医疗保健服务。相关地，值得注意的是，阿联酋18岁以下T1D儿童和青少年的血糖控制情况尚不清楚，这可能限制了关于个体护理、卫生系统规划和/或倡导工作的决策。

关于粘合剂相关ACD的诊断，它是基于粘合剂部位出现红斑、瘙痒、皮疹、水疱、大疱和/或肿胀等症状来确定的。这些症状由患者向DDC的糖尿病专家报告，然后由专家确认ACD的诊断。ACD可能与其他类型的皮炎混淆，例如刺激性接触皮炎（ICD）、特应性皮炎和/或脂溢性皮炎。

如图1所示，手动注射胰岛素并使用血糖仪监测血糖水平的患者被归类为“未使用粘合剂”。那些使用葡萄糖传感器和/或胰岛素输注泵的患者被归类为“使用粘合剂”。患有皮肤病诊断的患者，包括接触性皮炎、过敏性接触性皮炎、皮炎、过敏性皮炎和/或干性皮肤皮炎，被标记为“有皮炎”。其余患者被标记为“无皮炎”。在“有皮炎”的患者中，那些患有ACD的被归为一组，其余被归类为“非ACD”。

数据分析

使用社会科学统计软件包（SPSS）28.0.0.0版分析数据。描述性分析包括计算所有分类变量的比例，包括“年龄”（分类时：3-6岁、7-10岁、11-14岁和15-18岁）、“法定性别”和“国籍”；“皮炎”、“过敏”和/或“ACD”的存在；以及粘合剂的使用；并计算作为连续变量的“年龄”的均值和标准差。还计算了使用粘合剂的T1D患者中ACD的患病率[使用泊松分布计算95%置信区间（CI）]。在推断分析方面，进行了Fisher精确检验，设定p值≤0.05为具有统计学显著性。

结果

研究对象的特征

从232名T1D儿童/青少年的医疗记录中提取数据，其中196名（84.48%）为阿联酋国民。研究对象的平均年龄为12.72（±3.87）岁。在这些对象中，125名（53.88%）为男性，202名（87%）使用粘合剂葡萄糖传感器和/或粘合剂胰岛素输注泵。在使用粘合剂的202名研究对象中，96名为女性，106名为男性。使用粘合剂的对象中，约15名（7.43%）年龄在3-6岁，41名（20.30%）年龄在7-10岁，146名（72.27%）年龄在11-18岁（表1）。

皮炎和过敏性接触性皮炎的患病率

在研究的232份记录中，102名（44%）研究对象有皮炎病史，其中18名（7.76%）被诊断为ACD，其中16名（6.90%）使用粘合剂设备。使用粘合剂的女性中ACD患病率为9.37%（95% CI：4.38, 17.05），使用粘合剂的男性中为6.6%（95% CI：2.7, 13.13）（表2）。只有两名被诊断为ACD的个体未使用粘合剂血糖设备。使用粘合剂者中ACD的总患病率为7.92%（95% CI：4.6, 12.54），这从医生的笔记中确认是对粘合剂的过敏反应。最年轻年龄组（3-6岁）的儿科患者均未发生ACD。7-10岁个体的ACD患病率为7.31%（95% CI：1.53, 19.92），11-14岁个体的患病率为10.81%（95% CI：4.78, 20.19）。在15-18岁的个体中，ACD患病率为6.94%（95% CI：2.29, 15.47）。使用粘合剂的ACD患者的平均年龄为12.81（±3.124）岁。此外，使用粘合剂的T1D儿童/青少年阿联酋国民中ACD患病率为8%（95% CI：4.44, 13.06），而其他国籍者为7.41%（95% CI：0.91, 24.29）。在18名发生ACD的受试者中，6名（33.33%）对猕猴桃、麸质和Augmentin等物质有预先存在的过敏。无ACD的个体也报告了过敏。在214名无ACD的个体中，13名（6.07%）对鸡蛋、布洛芬、青霉素、猕猴桃和/或柑橘类水果过敏。

粘合剂使用与ACD发展的关联

使用Fisher精确检验分析了使用粘合剂与发展ACD之间的显著性，得到了双尾渐近显著性结果。未发现葡萄糖传感器和/或胰岛素输注套装中的粘合剂与所研究人群中ACD的发展存在统计学显著关联（p=0.581）。大多数受试者，即九名（56.25%）使用粘合剂并发生ACD的个体在其问题列表中报告了皮肤干燥。此外，三名个体患有桥本氏病，三名患有甲状腺炎。两名个体受到无汗症的影响。其他疾病如乳糜泻、地中海贫血特质、维生素B12缺乏、高雄激素血症和肥胖也有报道，但比例极低（图2）。

HbA1c的频率分布

使用和不使用粘合剂设备的个体在不同HBA1c水平上的频率分布如图3所示。x轴代表HbA1c水平，y轴表示每个类别内的频率（个体数量）。在粘合剂组中，HbA1c值在8%（64 mmol/mol）附近出现一个明显的峰值，频率达到58人。这表明该组中的大多数个体聚集在此HbA1c水平附近。超过8%后，频率急剧下降，较高HbA1c水平的个体逐渐减少。相比之下，非粘合剂组在所有HbA1c水平上的总体频率要低得多。最高浓度出现在9%（75 mmol/mol）附近，尽管该峰值仅包含约10人。与粘合剂组相比，分布更平坦且不那么明显，表明HbA1c水平分布更广，但每个点上的个体数量较少。总体而言，在使用粘合剂设备的个体中，根据其最近的测试，46人（22.77%）的HbA1c为7.0%（53 mmol/mol）或更低。相比之下，未使用粘合剂设备的个体中，只有五人（16.66%）的HbA1c为7.0%（53 mmol/mol）或更低。这表明两组之间的血糖控制特征存在差异。

讨论

据作者所知，这是GCC地区首个评估T1D儿童/青少年ACD患病率的研究。在本研究中，87%的入组个体使用葡萄糖传感器和/或胰岛素输注套装，表明这些智能设备正在取代传统的、手动的胰岛素输注套装，凸显了从传统胰岛素注射和血糖仪向先进可穿戴技术的明显转变。在使用粘合剂的202名参与研究的儿科T1D患者中，ACD的总体患病率为7.92%。

与国际研究的比较

GCC以外先前的研究已经探讨了类似人群中的ACD患病率。一项比利时研究报告，在1,036名Freestyle Libre葡萄糖传感器用户中患病率为3.8%，约为当前研究观察到比率的一半。这种较低的患病率可能是由于该研究依赖的斑贴试验范围有限，仅关注异壬基丙烯酸酯，而非筛查多种潜在过敏原。另一项在丹麦进行的为期五年（2015-2019年）的研究，涉及29名儿童/青少年，发现其中76.3%的人因粘合剂出现皮肤反应。这种高患病率可能受到该研究设计的影响，该设计仅依赖斑贴试验而未筛查医疗记录。与当前研究结果相似，2019年在意大利进行的一项研究，包括总共215名使用粘合剂的T1D患者，报告的ACD患病率为8.4%。样本量和患病率都与当前研究相当。不同研究中报告的ACD患病率的可变性可能归因于研究人群、粘合剂类型和ACD评估方法（斑贴试验与医疗记录）的差异。尽管如此，文献中已确定ACD是与T1D儿童/青少年使用葡萄糖传感器和胰岛素输注套装相关的一个常见且重要的问题。此外，与糖尿病设备相关的过敏反应和皮肤并发症，如ACD，往往对T1D儿童和青少年造成巨大的心理负担。

疾病的生物学机制

当前研究人群包括3至18岁的T1D儿童/青少年。值得注意的是，大多数ACD病例（36.63%）发生在11-14岁年龄组。虽然粘合剂使用者男性略多（男性52.48%对女性47.52%），但ACD在女性中的患病率（16人中的9人；56.25%）高于男性（16人中的7人；43.75%）。这可以用雌激素的作用来解释，雌激素增加了皮肤和粘膜对过敏原的通透性。本研究中发生ACD的所有女性个体都处于青春期年龄范围（11-18岁），进一步支持了潜在的激素影响。

疾病的环境机制

未发现葡萄糖传感器和/或胰岛素输注套装中的粘合剂与ACD的发展存在统计学显著关联。这一发现可能归因于相对较小的样本量，这主要是由于研究强调GCC单一国家中特定患者亚组。尽管与粘合剂无关的过敏原也可能引起ACD，但值得注意的是，医生记录一致地确定了ACD在粘合剂应用部位发作。这表明，与统计学的、定量的发现（可能因相对较小的样本量而产生偏差）相反，粘合剂本身确实可能是观察到的ACD反应的根本原因。

医生的笔记经常将ACD患者的皮肤描述为“干燥”，这可能反映了阿联酋特应性疾病（包括湿疹和哮喘）的高患病率。这部分可能是由于人群中，尤其是表亲婚姻的高近亲结婚率所致。炎热潮湿的气候可能进一步加剧皮肤对粘合剂设备产生ACD反应的易感性。两名研究个体被发现患有无汗症，突出了自身免疫反应与皮肤健康之间潜在的相互作用。这与现有证据一致：T1D作为一种自身免疫性疾病，通常与其他免疫介导的疾病共存，包括皮肤病和过敏性疾病。该队列中观察到的高皮炎和ACD患病率强调了自身免疫、特应性和皮肤对外部刺激（如医用粘合剂）反应性之间可能存在的相互作用。与此一致的是，合并的自身免疫性疾病，如桥本氏甲状腺炎，在患者中经常被报告。

如前所述，监测HbA1c水平是有效糖尿病管理的关键指标。根据ADA的《糖尿病医学护理标准》，建议T1D儿童/青少年将HbA1c水平维持在7%（53 mmol/mol）以下。在本研究中，使用粘合剂血糖设备的个体比非使用者更有可能“达到”或“接近达到”这一目标。这支持了越来越多的证据，即智能血糖监测设备通过帮助个体将血糖水平维持在最佳范围内，有助于改善血糖控制。因此，与传统方法相比，使用此类设备与更好的依从性、更低的血糖变异性和改善的整体糖尿病管理相关。然而，鉴于在阿联酋使用粘合剂设备的T1D儿童/青少年中观察到的ACD患病率，显然需要解决这些技术的不良皮肤影响。

公共卫生意义

与可持续发展原则，特别是SDG 3：良好健康与福祉保持一致，鼓励生物医学和制药制造商优先考虑旨在降低ACD风险的创新，并确保使用这些设备能在整个T1D人群中（无论个体过敏易感性如何）产生比成本更多的效益，且公平分配。这可能涉及采用低过敏性粘合剂、重新设计设备部件以最小化皮肤接触和/或加入更有效的屏障喷雾。此外，与SDG 4：优质教育保持一致，必须提高卫生专业人员对这些设备潜在皮肤风险的认识。这些知识、治疗和预防此类皮肤并发症的潜在策略，应嵌入正式教育和专业发展计划中，以确保临床医生有能力全面评估患者。这包括在必要时评估继续使用粘合剂技术与推荐替代方法（如手动胰岛素注射或传统血糖仪）的风险-获益平衡。此外，在共同决策的背景下，医疗保健提供者应充分知情并有能力教育患者及其家属关于智能设备的益处和风险。通过教育赋权家庭将使她们能够就设备使用以及适当的皮肤护理实践做出明智选择，以降低ACD的可能性并确保持续的糖尿病控制。

实施常规监测可以进一步提高儿科患者使用粘合剂设备的治疗依从性并降低皮肤刺激风险。为了更好地理解ACD的患病率及其在T1D背景下与医用粘合剂的关联，需要在阿联酋进行更大规模的研究。这些研究应包括来自阿联酋多个糖尿病中心的更多样化和更具代表性的T1D儿童/青少年样本。将研究范围扩大到包括更广泛的GCC地区，可以提供更深入的见解，并加强粘合剂设计创新的理由。此类研究可以支持开发改进的低过敏性粘合剂技术，在保持设备效力的同时最小化过敏反应风险。与此同时，医疗保健专业人员在推进糖尿病护理方面发挥着至关重要的作用，通过领导旨在早期识别和管理与医用粘合剂相关的ACD的宣传运动和教育活动。

解决T1D儿童/青少年ACD的一个潜在策略是使用斑贴试验来识别引发症状的特定过敏原。然而，目前这种方法可行性受到限制，因为粘合剂材料的化学成分缺乏透明度。这可能揭示糖尿病医疗设备粘合剂中常用的罪魁祸首物质的具体情况，这些物质包括丙烯酸酯[例如，异冰片基丙烯酸酯（IBOA）]和氰基丙烯酸酯等化学物质。其他罪魁祸首包括松香及其衍生物，以及2,2'-亚甲基双（6-叔丁基-4-甲基苯酚）单丙烯酸酯。重复接触这些化学物质，加上设备本身，会引起刺激和皮肤屏障破坏，导致皮肤损伤。为了克服这一障碍，需要医疗保健提供者与生物医学和制药公司之间加强合作，以披露和分析这些产品中使用的成分和化学组合。这种合作将支持为易过敏的糖尿病儿童识别和开发更安全、耐受性更好的替代品。T1D患者中另一个常见的关注点是皮肤干燥，已知这会损害皮肤屏障并增加对刺激物的易感性，从而增加ACD的风险。医疗保健提供者应强调保持持续皮肤护理常规的重要性，包括使用温和的、天然来源的保湿剂。此外，儿科患者可能受益于皮肤科医生的咨询，以获得个性化的、实用的皮肤护理方案，以有效管理干燥皮肤并降低ACD风险。

当前研究的优势

本研究是首个在阿联酋乃至更广泛的GCC地区评估儿科T1D患者ACD患病率并检查其与医用粘合剂使用、人口统计学、过敏和合并症关联的研究。该研究的一个关键优势在于使用了直接从迪拜健康统一的电子医疗记录（EMR）系统中检索的数据，这确保了跨医院的全面覆盖和追踪研究患者旅程的连续性。这些由健康和护理专业人员精心维护的记录，提供了关于治疗方式（例如使用粘合剂与手动注射）的可靠信息，并提供了从每个患者病历开始任何确诊的皮炎（包括ACD）的详细文档。这提高了诊断准确性并减少了偏倚，使得能够清晰区分ACD和本研究范围之外的其他形式的皮炎。另一个显著优势是三年的研究期，通过允许更全面地查看个体随时间推移的经历和结局，有助于研究结果的稳健性。此外，该研究在DDC进行，这是一家公立医疗机构，专门为阿联酋国民提供免费护理，并且是该人群中管理T1D患者的首选中心。尽管研究的受试者属于15个不同的国籍，但大多数（84.48%）是阿联酋国民。因此，研究结果对患有T1D的儿科阿联酋国民具有高度普遍性。然而，重要的是要注意，截至2023年，阿联酋国民仅占该国总人口的11.48%，非国民占剩余的88.52%。

当前研究的局限性

本研究的一个显著局限性是其相对较小的样本量，尤其是ACD病例数量较少，这降低了统计效力，并可能限制了检测显著关联的能力。此外，数据仅从单一健康中心的T1D儿童/青少年收集，引入了地理限制，并限制了研究结果对更广泛阿联酋人群的普遍性。尽管存在这些局限性，该研究为先前在阿联酋和更广泛GCC地区未探索的主题提供了新颖的见解。尽管诊断ACD的金标准方法斑贴试验并非本研究诊断ACD的手段，而是依赖于患者向专家报告的症状并由专家确认诊断，这可能减少了与斑贴试验有限范围/敏感性相关的假阴性可能性。未来的研究应旨在结合两种筛查机制来诊断ACD，以最大化