1990-2021年全球青少年与年轻成人多发性硬化负担趋势分析及至2040年预测

《Frontiers in Immunology》：Global, regional, and national trends and burden of multiple sclerosis in adolescents and young adults: a data analysis from 1990 to 2021 and projections to 2040

本综述基于全球疾病负担（GBD）2021数据，深入分析了1990至2021年间全球15-39岁青少年与年轻成人（AYAs）多发性硬化（MS）的流行病学负担（包括患病率、死亡率、伤残调整寿命年DALYs）及其与社会人口指数（SDI）的关系，并预测至2040年。研究揭示了疾病负担随SDI呈倒V型分布、显著的性别差异（女性主导）及地理异质性，强调需针对不同发展水平地区制定分层干预策略，并关注吸烟等可改变风险因素。

　　

背景与目的

多发性硬化（Multiple Sclerosis, MS）是一种以中枢神经系统炎症、脱髓鞘和轴索损伤为特征的慢性自身免疫性疾病，是青少年与年轻成人（Adolescents and Young Adults, AYAs，年龄15-39岁）非创伤性神经残疾的主要原因。其发病高峰在20-40岁，且具有明显的女性 predominance（女男比约3:1）。AYAs阶段正值教育完成、职业建立和家庭规划的关键时期，MS诊断可带来巨大的个人、社会和经济负担。尽管治疗手段不断进步，但全球范围内的疾病负担因医疗可及性差异和生活方式因素而持续存在。本研究利用全球疾病负担（Global Burden of Disease, GBD）2021年数据，旨在分析1990年至2021年全球、区域和国家层面AYAs中MS的流行趋势和疾病负担，重点探讨社会人口指数（Socio-demographic Index, SDI）的影响，并预测至2040年。

材料与方法

本研究是对GBD 2021数据的二次分析。GBD 2021研究评估了1990年至2021年间204个国家和地区、21个区域的369种疾病和伤害以及87种风险因素。本研究重点关注AYAs（15-39岁）的MS数据，按5岁年龄组（15-19, 20-24, 25-29, 30-34, 35-39岁）和性别分层。MS病例定义主要依据McDonald标准，并参考其他标准（如Poser标准）。国际疾病分类（International Classification of Diseases, ICD）代码为ICD-9的340和ICD-10的G35。评估指标包括发病率、患病率、死亡率、伤残调整寿命年（Disability-Adjusted Life Years, DALYs），并计算了年龄标准化率（Age-Standardized Rates, ASRs），以GBD标准人口为参考进行年龄标准化，确保不同年龄结构人群间的可比性。DALYs由早死导致的寿命损失年（Years of Life Lost, YLL）和残疾生存年（Years Lived with Disability, YLD）相加得出。不确定性通过1000次模拟计算。使用平滑样条模型分析DALYs与SDI的关系。SDI是一个综合指标（0最低，1最高），包含人均收入、教育水平和生育率等因素。采用贝叶斯年龄-时期-队列（Bayesian Age-Period-Cohort, BAPC）模型，结合集成嵌套拉普拉斯近似（Integrated Nested Laplace Approximations, INLA）方法，预测2021年至2040年全球和国家层面的MS负担指标。

结果

全球趋势

2021年，全球AYAs中MS的患病人数为489,300例，年龄标准化患病率（Age-Standardized Prevalence Rate, ASPR）为每10万人22.2例，与1990年相比下降了0.4%。同年，MS导致AYAs死亡1,424例，年龄标准化死亡率（Age-Standardized Mortality Rate, ASMR）为每10万人0.2例，较1990年显著下降12.8%。MS导致的DALYs为215,900，年龄标准化DALY率（Age-Standardized DALY Rate, ASDR）为每10万人11.4，较1990年下降11.0%。值得注意的是，尽管年龄标准化率有所下降，但1990年至2021年间，MS的患病病例数增加了52.4%。

区域层面

2021年，高收入地区如北美（ASPR: 103.6/10万）、西欧（91.4/10万）和澳大拉西亚（59.9/10万）的年龄标准化患病率最高。而大洋洲（1.6/10万）、东亚（2.3/10万）和东南亚（2.4/10万）的比率最低。年龄标准化死亡率同样在北美、西欧和中欧等地区最高，在大洋洲、东亚和东南亚最低。1990年至2021年间，中拉丁美洲（56.9%）、澳大拉西亚（48.7%）和安第斯拉丁美洲（46.8%）的年龄标准化患病率增幅最大。中拉丁美洲（110.9%）、南亚（85.6%）和安第斯拉丁美洲（84.0%）的年龄标准化死亡率增幅最大，而南拉丁美洲、中欧和东欧的死亡率下降最为显著。年龄标准化DALY率在中拉丁美洲、安第斯拉丁美洲和西撒哈拉以南非洲增幅最大，在东欧、中欧和南拉丁美洲下降最明显。

国家层面

2021年，国家间年龄标准化患病率差异巨大，瑞典（161.6/10万）、加拿大（134.2/10万）和挪威（131.5/10万）最高，而巴布亚新几内亚（1.5/10万）、瑙鲁（1.6/10万）等国家最低。年龄标准化死亡率在全球大多数国家低于1/10万。年龄标准化DALY率在英国（71.3/10万）、丹麦（65.8/10万）和挪威（62.9/10万）最高，瑙鲁和巴布亚新几内亚最低。1990年至2021年间，中国台湾省（149.9%）、埃及（115.8%）和加纳（80.1%）的患病率增幅最大。毛里求斯、科威特和巴林等国的死亡率增幅惊人（但基线值低需谨慎解读），爱沙尼亚、斯洛文尼亚和拉脱维亚的死亡率降幅最大。

年龄与性别模式

2021年，全球AYAs中MS患病率随年龄增长而增加，在35-39岁年龄组达到峰值。女性的患病率显著高于男性 across all age groups。全球MS死亡率在所有年龄组的女性中均高于男性，并在20-24岁年龄组达到峰值。死亡人数在35-39岁年龄组最多。女性的全球DALY率在20-24岁年龄组达到高峰后有所下降，而后再次上升；男性的DALY率则随年龄持续上升，但始终低于女性。DALYs数量在35-39岁年龄组达到峰值。女性占全球DALYs的68%。

与社会人口指数（SDI）的关联

在区域层面，1990年至2021年间，SDI与年龄标准化DALY率呈倒V型关系。DALY率随SDI升高呈指数增长，在SDI约0.8时达到峰值，随后下降。在此期间，西欧、高收入北美、北非和中东等地区的DALY率高于其SDI水平的预期值；而大洋洲、高收入亚太、安第斯拉丁美洲、东南亚和东亚等地区的疾病负担低于预期。在国家层面，阿富汗、阿尔巴尼亚、丹麦、巴勒斯坦、摩洛哥和塞尔维亚等国的负担显著高于预期，而新加坡、日本、关岛、摩纳哥和圣马力诺的负担远低于预期。

风险因素

在全球范围内，吸烟被确定为MS相关DALYs的主要贡献者。吸烟导致的DALYs比例在不同GBD区域间存在显著差异，且在男性中这一比例更高。

贝叶斯年龄-时期-队列预测

预测模型显示，在2021年至2040年间，由MS导致的年龄标准化DALY率（ASDR）和年龄标准化死亡率（ASMR）预计将下降，男性的下降速度将快于女性。然而，同期MS的年龄标准化发病率（ASIR）和年龄标准化患病率（ASPR）预计将保持稳定。

讨论

主要发现

本研究全面描述了1990年至2021年AYAs中MS的负担趋势。尽管年龄标准化率有所下降，但患病病例绝对数量的上升提示人口增长、老龄化及诊断能力提升和生存期延长等因素的影响。SDI与DALYs之间的倒V型关系表明，早期工业化（SDI 0.4-0.8）可能通过生活方式改变（如吸烟、维生素D缺乏）增加MS风险，而高度发展（SDI >0.8）则通过改善的医疗保健可及性减轻负担。研究强调了年轻女性中的高发、高收入地区的沉重负担以及吸烟等风险因素的影响。

与其他研究的比较

MS流行病学存在纬度梯度、女性 predominance 和随时间增长的模式。与以往研究相比，本研究专注于15-39岁的全球年轻人群。中国的MS各项指标均低于全球平均水平，但由于人口基数大，患者绝对数量可观。全球范围内的分析确认了MS负担在北方地区更高、在女性中更普遍、在发达地区快速增长的特点。

MS的年龄和性别差异

性别差异在AYAs人群中尤为显著，性激素可能在发病机制中起重要作用。初潮早是MS的风险因素，月经周期可能引发微复发。肠道内的苯乙胺-多巴胺D2受体-溶菌酶信号轴被认为是女性易感性的关键决定因素。对于AYAs，生育是重要关切，MS本身通常不影响生育能力，但性功能障碍常见，辅助生殖技术可能增加复发风险。妊娠期复发率通常降低，产后前三个月复发风险显著升高，需及时恢复疾病修饰治疗（Disease-Modifying Therapy, DMT）。MS在年轻女性中的高患病率伴随抑郁、焦虑、偏头痛等共病，需多学科综合管理。

区域考量

数据显示MS患者普遍存在维生素D缺乏，饱和脂肪摄入高。在亚太地区，官方估计的MS患病率明显低于全球水平，可能存在低估。以往认为高加索人群MS患病率最高，但近期发现黑种人患病率显著上升。地理纬度的影响依然显著，海拔高度也可能成为新的风险因素。未来需通过乙型肝炎病毒（Hepatitis B Virus, HBV）预防、维生素D补充和优化医疗资源来减轻负担。

对政策与实践的启示

基于研究发现，提出以下针对性建议：根据SDI水平制定分层策略，高SDI地区应优先解决进展型MS和独立于复发活动的残疾进展（Progression Independent of Relapse Activity, PIRA）的管理缺口，低中SDI地区需加强神经科医疗基础设施和初级预防；实施考虑性别和生命历程的综合护理路径，特别关注年轻女性的生育健康管理；加强流行病学监测和数据质量，尤其是在估计患病率较低的地区；通过公共政策解决吸烟等可改变风险因素；推广多学科、以患者为中心的护理模式，整合职业康复、心理支持等服务。

局限性

本研究存在一些局限性：低收入国家数据质量可能欠佳，导致疾病负担低估；未深入探讨城乡差异及社会经济文化因素对健康行为的影响；依赖ICD编码可能在缺乏神经专科医生的地区导致漏报；预测模型的准确性依赖于过去趋势的延续，未来治疗或预防的突破可能改变预测结果。未来研究应致力于提高数据准确性，深入分析内部差异，并整合更多动态的社会文化因素。

结论

综上所述，尽管全球AYAs中MS的年龄标准化负担呈下降趋势，但不断上升的绝对病例数仍需持续关注。其与社会经济发展水平的复杂关系、显著的性别差距和突出的地理异质性要求差异化的公共卫生应对措施。未来的努力应聚焦于提高数据质量、阐明性别差异的驱动因素，并根据不同资源环境下年轻MS患者的特定需求制定具有成本效益的干预措施。