综述：mRNA技术在血液恶性肿瘤免疫治疗中的应用与前景

《Frontiers in Immunology》：Incorporating mRNA therapeutics into biological treatments of hematologic malignancies

这篇综述系统阐述了mRNA技术在血液肿瘤免疫治疗中的最新进展，重点探讨了mRNA编码的单克隆抗体（mAbs）、双特异性抗体（BsAbs）和嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）的分子设计策略、作用机制及临床转化挑战。文章详细分析了IVT-mRNA（体外转录mRNA）的优化技术（如核苷修饰、LNP递送系统）如何克服传统蛋白疗法的局限性，并展望了人工智能辅助设计、环状RNA（circRNA）等前沿方向的发展潜力。

　　

mRNA技术作为革命性的生物医学平台，正在重塑血液恶性肿瘤的治疗格局。这篇综述深入探讨了如何利用体外转录信使RNA（IVT-mRNA）编码治疗性蛋白，为传统免疫疗法面临的挑战提供创新解决方案。

mRNA技术平台的核心优势

与传统重组蛋白疗法相比，mRNA技术具有独特优势：生产过程简单快速，无需复杂的蛋白质折叠和翻译后修饰；通过核苷修饰（如假尿苷ψ）和高效纯化技术可显著降低免疫原性；脂质纳米颗粒（LNP）递送系统保护mRNA并促进细胞摄取。这些特性使mRNA成为编码治疗性抗体的理想平台。

单克隆抗体的mRNA编码策略

在血液肿瘤治疗中，单克隆抗体（mAbs）如利妥昔单抗（抗CD20）、达雷妥尤单抗（抗CD38）等已成为标准疗法。然而，蛋白制剂的生产复杂、成本高昂且需要频繁静脉输注。mRNA技术通过编码抗体序列，实现体内瞬时生产功能性抗体。研究表明，单次注射编码VRC01（抗HIV抗体）或利妥昔单抗的mRNA-LNP，可在动物模型中产生治疗水平的抗体，有效抑制肿瘤生长或病毒感染。

双特异性抗体的创新设计

双特异性抗体（BsAbs）能同时结合肿瘤抗原和免疫细胞标志物（如CD3），直接激活T细胞杀伤肿瘤。传统蛋白形式的BsAbs（如贝林妥欧单抗，CD19×CD3 BiTE?）半衰期短，需持续静脉输注。mRNA编码的BsAbs可通过可控表达减少细胞因子释放综合征（CRS）等不良反应。例如，BNT142项目使用mRNA-LNP编码CLDN6×CD3双特异性抗体，在早期临床试验中显示出良好安全性。

CAR-T细胞的mRNA工程化

嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法在复发/难治性B细胞恶性肿瘤中取得显著成效，但病毒载体整合的基因组风险、制备复杂性和高昂成本限制其应用。mRNA工程化的CAR-T提供新思路：通过电转或纳米颗粒将CAR编码mRNA导入T细胞，实现瞬时CAR表达，避免长期不良反应（如B细胞发育不全）。虽然早期临床试验（如抗BCMA mRNA CAR-T）显示短暂疗效，但持久性仍是挑战。新兴策略包括体内编程T细胞和mRNA疫苗样加强刺激，以增强抗肿瘤活性。

临床挑战与应对策略

mRNA免疫疗法仍面临递送效率、免疫原性控制和毒性管理等问题。细胞因子释放综合征（CRS）、免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）和输液相关反应（IRRs）需要精细管理。通过Fc沉默突变、蛋白酶激活掩蔽技术、阶梯式给药等策略可优化安全性。此外，抗原逃逸、免疫抑制微环境和治疗抵抗机制也需联合策略应对。

未来发展方向

人工智能和生物信息学正加速mRNA序列优化、结构预测和LNP设计。环状RNA（circRNA）因其稳定性和低免疫原性成为有潜力的替代平台。大规模人群研究和生产民主化将促进全球可及性。结合非编码RNA（如miRNA）调控策略，mRNA技术有望在血液肿瘤治疗中发挥更大价值。

mRNA技术凭借其灵活性和可控性，为血液恶性肿瘤的个体化免疫治疗开辟了新途径。随着递送系统、序列设计和联合策略的不断完善，mRNA编码的治疗性蛋白有望成为继CAR-T和双特异性抗体之后的重要突破。