CAR-T细胞疗法在自身免疫性风湿病中的临床试验格局、现状与未来展望

《Frontiers in Immunology》：CAR-T cell therapies in autoimmune rheumatic diseases: a brief report on the clinical trial landscape, current status, and future perspectives

本综述系统梳理了CAR-T细胞疗法在自身免疫性风湿病（ARDs）领域的临床研究全景。文章揭示了该领域目前以早期临床试验（64.29%为I期）为主，中美两国主导研究（合计占82%），并由非头部药企推动（75%）的现状。尽管在难治性系统性红斑狼疮（SLE）等疾病中显示出诱导长期无药缓解的巨大潜力，但CAR-T疗法仍面临高成本、生产复杂性和安全性（如CRS/ICANS）等挑战。文章展望了通过优化CAR结构、发展通用型（allogeneic）CAR-T细胞及加强国际合作来推动这一精准医疗策略的未来方向。

　　

CAR-T细胞疗法在自身免疫性风湿疾病中的临床应用：临床试验格局、现状与未来展望

1 引言

自身免疫性风湿病（ARDs）是一组以自身反应性抗体为特征的慢性炎症性疾病，全球约3%-5%的人口受累。B细胞通过抗原呈递、T细胞活化、促炎细胞因子产生和循环免疫复合物形成，在ARDs发病中起关键作用。传统的B细胞靶向疗法，如靶向CD20的利妥昔单抗，存在疗效异质性和无法有效清除淋巴组织等庇护所内CD19⁺自身反应性浆母细胞等局限性。嵌合抗原受体（CAR）-T细胞疗法通过基因重编程的T细胞靶向B细胞表面标志物（如CD19或B细胞成熟抗原[BCMA]），旨在实现对B细胞区室的更广泛“重置”，具有直接细胞毒活性和组织归巢能力等独特优势，尤其适用于存在终末器官损伤的ARDs患者。

2 材料与方法

通过检索Citeline临床情报旗下的Trialtrove数据库（截至2025年5月10日），本研究对ARDs领域的CAR-T疗法临床试验进行了全面分析。检索条件涵盖了系统性红斑狼疮（SLE）、狼疮性肾炎（LN）、抗合成酶综合征（ASS）、系统性硬化症（SSc）、类风湿关节炎（RA）、原发性干燥综合征（pSS）等多种ARDs。最终筛选出56项临床试验纳入分析。

3 结果

3.1 临床试验概览与时间趋势

首项针对ARDs（难治性SLE）的CAR-T临床试验（NCT03030976）于2018年由中国上海团队注册。2019-2020年因COVID-19大流行出现活动停滞，2021年后试验数量稳步回升，并于2024年达到峰值（25项）。临床试验阶段分布显示，I期试验占主导地位（64.29%， 36/56），II期试验仅占7.14%（4/56），表明该领域研究仍处于早期探索阶段。绝大多数试验（91.07%， 51/56）状态为“开放”，反映出强劲的研究势头。

3.2 疾病分布与患者招募

SLE在临床试验数量和患者招募人数（615人）上均占据主导地位。其常见并发症LN位列第二（462人）。相比之下，其他ARDs如pSS（仅9人）的代表性严重不足，凸显了当前研究重点的不平衡。

3.3 地理分布与合作

中国和美国是全球ARDs领域CAR-T研究的领导者，分别贡献了48.0%（27/56）和34%（19/56）的试验。然而，大规模全球合作有限，仅3.6%（2/56）的项目同时涉及美中团队。欧洲国家虽有贡献，但以区域内合作为主。南美洲和非洲尚无相关试验注册，反映了全球资源分配的不平等。

3.4 资助模式与细胞来源

非头部制药公司是研究的主要资助者（75%， 42/56），学术机构占17%（10/56），而顶级制药公司仅占8%（4/56）。自体CAR-T细胞疗法在临床试验中占绝对优势（89.30%， 50/56）。同种异体CAR-T细胞疗法近年来开始出现，但其疗效持久性仍逊于自体疗法。

3.5 治疗靶点分析

CD19是目前最核心的单靶点，尤其集中于SLE的治疗。BCMA作为高度表达于浆细胞的靶点，是第二大主要靶点，能有效减少自身抗体，但可能导致低丙种球蛋白血症。CD19/BCMA双靶点策略在SLE和LN患者中进行探索，旨在协同清除B细胞和浆细胞，降低抗原逃逸风险。其他新兴靶点（如BAFF、CD20、CD16）的研究仍较少。

4 讨论

4.1 疗效与作用机制

现有数据显示，自体CAR-T细胞疗法在难治性ARDs患者中展现出显著疗效。例如，84%的SLE患者在6个月随访时达到SLEDAI评分为0，95%实现无药缓解。长期缓解可能涉及多种机制：

免疫重置：CAR-T细胞疗法不仅清除致病B细胞/浆细胞，还可能将失调的免疫系统“重置”至更初始、耐受的状态。治疗后B细胞区室重建以 na?ve B细胞为主，自身抗体消失。

持续性B细胞再生障碍：CAR-T细胞能有效浸润淋巴组织和非淋巴组织，彻底清除CD19⁺ B细胞和浆细胞，甚至破坏滤泡结构，实现深度的、组织层面的B细胞清除，这可能为长期无治疗缓解奠定基础。

T细胞记忆与持久性：输注的CAR-T细胞中，早期记忆T细胞或干细胞记忆T（CAR-T_SCM）细胞亚群对长期持久性和免疫监视至关重要。

4.2 挑战与局限性

自体CAR-T疗法面临诸多挑战：ARDs患者因既往治疗可能导致T细胞功能受损，影响制造；个性化治疗成本高昂（每个周期直接治疗费用约16.5万美元）；生产流程复杂耗时，对急需干预的重症患者不利。同种异体CAR-T疗法虽具“现货”、成本更低（可降低90%）、生产周期短等优势，但目前其疗效和持久性通常不及自体疗法。

4.3 安全性考量

在ARDs患者中，CAR-T细胞疗法的安全性风险，如细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）的发生率和严重程度似乎低于肿瘤患者。CRS在ARDs患者中的发生率约为43.6%，ICANS约为1.98%。风险因素可能包括高疾病活动度、基线炎症标志物（如CRP、IL-6）升高以及强效的淋巴清除（LD）方案。管理策略多借鉴肿瘤领域经验，根据ASTCT分级进行干预。此外，FDA已对BCMA/CD19靶向CAR-T产品发出关于T细胞恶性肿瘤风险的黑框警告，尽管ARDs中尚未见报道，但长期监测至关重要。

4.4 未来展望

未来发展方向包括：开发新型CAR技术，如嵌合自身抗体受体T（CAAR-T）细胞、CAR-调节性T细胞（CAR-Tregs）；利用人工智能（AI）优化CAR设计；探索CAR-T细胞与生物制剂（如贝利尤单抗）的联合疗法以增强疗效、降低毒性；建立多学科协作团队和全球安全监测网络；解决儿科应用、心理社会关怀以及经济可及性等挑战。同种异体CAR-T细胞的优化和规模化生产被认为是克服自体疗法核心限制、提高可及性的关键突破点。精准的患者分层（如针对进展性LN、伴有肺纤维化的患者）对于提高成本效益比至关重要。

5 结论

CAR-T细胞疗法在ARDs领域展现出巨大潜力，但目前仍处于早期临床探索阶段。其在诱导难治性患者（尤其是SLE/LN）长期缓解方面前景广阔。未来需要通过扩大试验、优化技术、加强合作和建立安全网络来克服成本、生产、安全性等挑战，从而推动这一精准医疗策略在ARDs管理中的成熟与应用，最终改善患者生活质量并减轻疾病负担。