综述：精神分裂症中的人类内源性逆转录病毒：临床证据、分子机制及意义

《Frontiers in Cellular and Infection Microbiology》：Human endogenous retroviruses in schizophrenia: clinical evidence, molecular mechanisms, and implications

本综述系统探讨了人类内源性逆转录病毒（HERVs）在精神分裂症（SCZ）中的作用，整合了临床证据、分子机制及基因-环境交互作用。重点阐述了HERV-W和HERV-K的异常表达如何通过激活TLR4/MyD88等通路引发神经炎症、神经毒性及表观遗传失调，进而破坏谷氨酸能/多巴胺能信号和突触功能，揭示了HERVs作为连接遗传易感性与环境风险因素的关键介质，为精神分裂症的生物标志物开发和靶向治疗提供了新视角。

　　

人类内源性逆转录病毒（HERVs）占人类基因组的8%，是古老逆转录病毒感染的遗迹。近年来，它们在精神分裂症这一复杂精神障碍发病机制中的作用日益受到关注。精神分裂症的病因涉及遗传、表观遗传和环境因素的多重交互作用，而HERVs恰恰位于这些风险因素的交汇点。

1 Introduction

精神分裂症以阳性症状（如幻觉、妄想）和阴性症状（如情感淡漠、社交退缩）为特征。全基因组关联研究已识别出287个精神分裂症风险基因座，主要影响神经元基因表达、突触功能、神经递质信号、神经发育、免疫反应和表观遗传调控。环境风险因素，如孕期母体感染、早期生活压力等，也显著增加患病风险。HERVs作为基因组调控元件，可作为增强子或启动子影响神经发育和突触功能关键基因（如BDNF、DISC1）的表达。此外，HERVs的激活与病毒感染、炎症和表观遗传失调密切相关，这些过程在精神分裂症病理生理中至关重要。

2 Biology of HERVs

2.1 Structure and classification of HERVs

HERVs是转座元件的一个亚类，通过“复制-粘贴”机制在基因组内移动。其典型结构包含gag（编码衣壳蛋白）、pro（编码蛋白酶）、pol（编码逆转录酶）和env（编码包膜蛋白）等病毒基因，两侧为长末端重复序列（LTRs）。LTRs具有启动子和增强子活性，可调控HERVs自身及邻近宿主基因的表达。根据序列特征，HERVs主要分为gamma样、beta样和spuma样逆转录病毒。其命名通常反映其引物结合位点的tRNA特异性，例如HERV-W使用色氨酸特异性tRNA引物，HERV-K使用赖氨酸特异性tRNA引物。

2.2 Physiological functions and regulatory mechanisms of HERVs

大多数HERVs因突变而失去复制能力，但部分仍保留功能性序列，在胚胎发生和胎盘形成等生理过程中发挥重要作用。例如，7号染色体上的HERV-W编码合胞素-1（Syncytin-1/ERVW-1），促进胎盘发育中滋养层细胞的融合。HERV-H在胚胎干细胞中高表达，调控多能性。HERV-K（HML-2亚型）在某些条件下可产生功能性病毒蛋白或颗粒。HERVs还通过模式识别受体（如Toll样受体）调节先天免疫反应，并通过提供调控序列贡献于遗传多样性和进化。

3 Aberrant activation of HERVs in disease

环境刺激（如病毒感染、药物、表观遗传修饰）可导致HERVs异常激活，从而参与癌症、炎症性疾病、神经退行性疾病和精神疾病的发病。在精神分裂症中，HERVs的异常表达被认为介导了感染、免疫失调和遗传风险之间的相互作用。

4 Clinical evidence of HERVs expression in schizophrenia

4.1 HERVs expression in peripheral and central nervous systems

大量临床研究证实，精神分裂症患者的外周血和中枢神经系统（CNS）中存在HERVs的异常表达。在外周血中，精神分裂症患者（尤其是首发精神分裂症FES患者）的HERV-W env和gag转录本及蛋白水平显著高于健康对照。在脑脊液（CSF）和脑组织（如额叶皮质、脑桥）中也检测到HERV pol同源序列和HERV-W/H转录本的上调。转录组范围关联研究（TWAS）进一步揭示了13个HERV位点与精神分裂症风险显著相关。

4.2 Heterogeneity of HERVs expression across schizophrenia stages

HERVs的表达与疾病阶段和临床表现密切相关。年轻发病患者中HERV-K115插入更常见。FES患者的HERV-K甲基化水平低于对照，而多次发作精神分裂症（MES）患者的甲基化水平趋于正常化，且与抗精神病药物（如氯丙嗪）剂量相关。HERV-W env蛋白阳性与躁狂症状加重及更高剂量的氯丙嗪治疗有关。丙戊酸（VPA）可剂量依赖性地上调HERV-W和ERV9的转录。

5 Molecular mechanisms of HERVs in schizophrenia

5.1 HERVs activation of neuroinflammatory pathways and programmed cell death

HERVs的激活与神经炎症密切相关。HERV-W env可通过激活Toll样受体4（TLR4）/MyD88通路，上调肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白介素-10（IL-10）等促炎因子，破坏炎症平衡，导致神经炎症和突触功能障碍。它还能诱导小胶质细胞中诱导型一氧化氮合酶（iNOS）的表达，增加一氧化氮（NO）产生，促进小胶质细胞迁移和神经元损伤。此外，HERV-W env可触发细胞毒性T淋巴细胞（CTL）反应，并通过cGAS/STING通路激活先天免疫，诱导神经元凋亡和焦亡（pyroptosis）。HERVs还通过影响线粒体功能（如破坏复合体I功能、线粒体膜电位、微线粒体自噬）加剧神经元损伤。

5.2 HERVs disruption of neurotransmitter systems and synaptic function

HERVs破坏神经递质系统和神经元功能。小鼠海马过表达HERV-W env会损害谷氨酸能系统，诱发精神病样行为。HERV-W env还能通过蛋白磷酸酶2A（PP2A）/蛋白激酶B（AKT1）/糖原合成酶激酶3（GSK3）通路增强多巴胺受体D2（DRD2）信号传导，导致多巴胺能过度活跃。合胞素-1（ERVWE1）会降低海马神经元密度和树突棘形态，并影响5-羟色胺能神经元的复杂性和脊柱密度。

5.3 HERVs regulation of epigenetic networks and schizophrenia risk genes

表观遗传失调在HERVs介导的病理过程中起关键作用。HERVs的异常表达与表观遗传共抑制因子（如Trim28）的缺失有关，导致组蛋白修饰（如H3K9me3）改变和微胶质细胞激活。HERVs通过其LTRs作为启动子或增强子，影响精神分裂症风险基因的表达。例如，一个人类特有的HERV插入（hsERV_PRODH）作为精神分裂症相关基因PRODH的增强子，通过低甲基化和SOX2结合上调其表达。HERV-W env还能通过磷酸化相关通路（如激活cAMP反应元件结合蛋白CREB磷酸化、GSK3β Ser9磷酸化）上调脑源性神经营养因子（BDNF）、小电导钙激活钾通道基因（KCNN2）和多巴胺受体D3（DRD3）等基因的表达。此外，ERVWE1可通过下调GANAB表达，激活ATF6介导的未折叠蛋白反应（UPR），引发内质网（ER）应激。

6 HERVs as mediators of schizophrenia risk factors

HERVs是连接遗传易感性和环境风险因素的桥梁。病毒感染（如流感病毒、SARS-CoV-2）可上调HERV-W env等的转录。童年创伤等环境应激源也与HERVs的再激活相关。某些药物（如咖啡因、阿司匹林）也能增加神经母细胞瘤细胞中HERVs的表达。TWAS研究显示，HERVs相关的表达特征与精神分裂症遗传风险显著相关，表明HERVs可能直接参与疾病发生。

7 Discussion

HERVs在精神分裂症中的作用日益清晰，其异常表达具有作为生物标志物的潜力。它们通过神经炎症、神经毒性、神经递质失调和表观遗传机制参与疾病 pathogenesis。未来研究需要解决方法学不一致性，扩大队列规模，利用长读长测序、单细胞测序等先进技术，并探索针对HERVs（如HERV-W env）的靶向治疗策略。理解HERVs如何介导基因-环境相互作用将为精神分裂症的预防、诊断和治疗开辟新途径。

综上所述，HERVs为理解精神分裂症的复杂病因提供了独特的分子视角，是连接遗传背景、表观遗传调控和环境暴露的关键节点，具有重要的基础研究与临床转化价值。