综述：核苷酸代谢在胰腺癌中的作用

《Frontiers in Immunology》：Roles of nucleotide metabolism in pancreatic cancer

本综述系统阐述了核苷酸代谢在胰腺癌（PC）发病机制中的核心作用，涵盖了从癌前病变到肿瘤发生、肿瘤微环境（TME）调控及治疗耐药等多个层面。文章重点探讨了关键酶（如RRM2、TS、DHODH）和信号通路（如PI3K/AKT/mTOR）作为潜在治疗靶点的价值，并综述了相关临床研究进展（如KRAS G12C抑制剂），为开发新的诊断和治疗策略提供了重要见解。

　　

核苷酸代谢在胰腺癌中的关键作用

1 引言

胰腺癌（PC）是一种侵袭性强、死亡率极高的恶性肿瘤，被称为“癌中之王”。其早期症状隐匿，多数患者确诊时已属晚期，治疗选择有限，预后极差。因此，深入探究其分子机制对于开发更有效的疗法至关重要。核苷酸代谢异常在急性胰腺炎（AP）、慢性胰腺炎（CP）和胰腺癌的发生、发展及治疗反应中扮演着关键角色。作为细胞代谢的核心组成部分，核苷酸不仅是DNA和RNA合成的关键前体，还在细胞增殖、存活、衰老和凋亡等生物学过程中发挥重要作用。在胰腺癌细胞中，核苷酸代谢通路常常被重编程，以支持肿瘤细胞的快速增殖和化疗耐药性。

2 核苷酸代谢

核苷酸代谢是人体内至关重要的代谢途径，主要包括嘌呤和嘧啶核苷酸的从头合成途径、补救合成途径（SSP）以及核苷酸分解代谢。从头合成途径是核苷酸代谢的主要途径，而补救合成途径仅在特定酶缺乏的区域被利用。

嘌呤的从头合成始于核糖-5-磷酸（R5P），经酶促反应转化为5-磷酸核糖-1-焦磷酸（PRPP），进而生成5-磷酸核糖胺（PRA），再通过多个酶促步骤最终形成次黄嘌呤核苷酸（IMP）。IMP则可进一步转化为腺嘌呤核苷酸（AMP）和鸟嘌呤核苷酸（GMP）。嘌呤的补救合成涉及次黄嘌呤、鸟嘌呤和腺嘌呤与PRPP结合，分别生成IMP、GMP和AMP。嘌呤的分解代谢则涉及AMP分解为次黄嘌呤，并最终经黄嘌呤氧化酶（XO）氧化为尿酸。

嘧啶的从头合成始于多功能CAD蛋白复合物（包含CPSII、ATC和DHOase），催化氨基甲酰磷酸的合成，并最终生成乳清酸。乳清酸在细胞质中经反应形成尿苷酸（UMP），进而转化为UDP、dCTP和dTTP。嘧啶的补救合成在静息状态或需求低时更受青睐。嘧啶的分解代谢涉及胞嘧啶和尿嘧啶降解为β-丙氨酸、NH₃和CO₂，而胸腺嘧啶则降解为β-氨基异丁酸、NH₃和CO₂。

3 核苷酸代谢与疾病发病机制

3.1 癌前病变

胰腺癌的发生是一个漫长的、多因素的过程，涉及一系列遗传和细胞变化。其癌前病变包括胰腺腺泡细胞转化（ADM）、胰腺上皮内瘤变（PanIN）和导管内乳头状黏液性肿瘤（IPMN）。代谢重编程在这些癌前病变中即已发生。在PanIN小鼠模型的代谢组学分析中，嘌呤合成通路的中间体并未随癌变进展而增加，甚至dAMP、GMP和dGMP水平有所下降，但ADP和ATP水平显著升高，表明细胞能量代谢增强。相比之下，嘧啶合成通路在癌变过程中上调更为明显，UDP和CMP水平升高。

3.2 胰腺癌发生机制

胰腺导管腺癌（PDAC）是胰腺癌的主要类型，占90%以上。其肿瘤发生由基因组不稳定性驱动。除了遗传改变，核苷酸代谢相关机制在PDAC进展中也起着至关重要的作用。

在PDAC中，肿瘤内部的缺氧环境诱导血管生成，肿瘤细胞产生并释放多种生长因子，如血管内皮生长因子受体（VEGFR）。此外，PC细胞具有独特的基底微绒毛结构，支持高代谢活性。

PDAC的肿瘤微环境（TME）主要由癌症相关成纤维细胞（CAFs）、内皮细胞（ECs）、神经细胞和免疫细胞（主要是髓系细胞）构成，并富含细胞外基质（ECM）成分。该环境具有强烈的免疫抑制特性，缺乏高活性的CD8⁺ T细胞浸润。胰腺癌细胞通过上调嘌呤和嘧啶合成通路满足快速增殖的需求，其释放的代谢物（如腺苷）可抑制T细胞增殖和细胞毒性功能。肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）会从促炎的M1表型向免疫抑制的M2表型发生代谢重编程。调节性T细胞（Tregs）在PC微环境中的积累也会消耗ATP等关键代谢物，削弱抗肿瘤免疫反应。

值得注意的是，嘌呤能信号也参与CAF与PDAC细胞的串扰。CD39/CD73通路（ATP-AMP-腺苷轴）在PDAC中显著上调，产生高水平的胞外腺苷。CAFs表达CD73（NT5E）等外切核苷酸酶，产生腺苷，强化局部免疫逃逸。靶向CAF-嘌呤代谢轴可能成为破坏PDAC中肿瘤促进性代谢共生、恢复抗肿瘤免疫的新策略。

3.3 核苷酸代谢相关基因和酶的变化

大量与核苷酸代谢相关的基因及其功能已被识别，它们在胰腺疾病中发挥着重要作用。

3.3.1 嘌呤代谢相关

腺苷琥珀酸裂解酶（ADSL）在癌症中高表达与肿瘤侵袭和不良预后相关，其敲低会降低PC细胞对吉西他滨的治疗反应。

腺苷脱氨酶（ADA）参与腺苷代谢，胰腺癌患者血清ADA水平与健康人差异显著，具有研究潜力。

CD73（NT5E）是将AMP转化为腺苷的关键酶，其抑制剂AB680显示出潜力。

Nudix水解酶超家族（如NUDT15）可能作为生物标志物，其高表达与术后早期复发风险相关。

腺苷酸激酶（AK）调节腺嘌呤核苷酸代谢稳态，AK2在PDAC中表达升高。

磷酸核糖氨基咪唑琥珀酸甲酰胺合成酶（PAICS）在PDAC中过表达，其敲低可抑制细胞增殖、侵袭等，是潜在治疗靶点。

NT5DC家族（如NT5DC2）可能是PC的治疗靶点和生物标志物。

3.3.2 嘧啶代谢相关

二氢嘧啶脱氢酶（DPYD）催化5-氟尿嘧啶（5-FU）的分解代谢，其上调与PC细胞增殖、侵袭、血管生成及5-FU耐药相关。

二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）是嘧啶核苷酸从头合成的关键酶，其抑制剂在临床实验中疗效有限，机制尚不明确。

胸苷酸合成酶（TYMS）基因编码胸苷酸合成酶（TS），催化dUMP转化为dTMP。TS在PC中表达上调，与晚期临床分期和不良预后相关，是5-FU的靶点。TS过表达与5-FU耐药密切相关。

脱氧胞苷激酶（DCK）是脱氧核糖核苷补救合成途径的关键酶，负责吉西他滨等核苷类似物的磷酸化激活。DCK表达降低或突变与吉西他滨耐药密切相关。

核糖核苷酸还原酶M2（RRM2）是核糖核苷酸还原酶（RNR）的亚基，负责将核糖核苷酸转化为脱氧核糖核苷酸。RRM2在PC中高表达与不良生存率相关，其沉默可通过抑制PI3K/AKT/mTOR通路抑制肿瘤生长。吉西他滨是RRM2的抑制剂。

3.3.3 致癌驱动基因及其他关键基因

KRAS基因突变是胰腺癌中最常见的突变，超过90%的PDAC病例存在激活的KRAS突变。致癌KRAS通过调节核苷酸代谢等方式促进PC进展。针对KRAS G12C的抑制剂（如Sotorasib, Adagrasib）在部分癌症中显示出疗效，但在PC中单药疗效有限且易产生耐药性。

组氨酸磷酸酶（LHPP）在PC组织和细胞系中显著下调，其表达可通过AKT信号通路抑制PC细胞增殖、迁移和侵袭并促进凋亡，是潜在的预后生物标志物和治疗靶点。

3.4 靶向核苷酸代谢的PC治疗进展及相关临床试验

KRAS是PDAC研究的核心焦点。针对KRAS G12C突变的直接抑制剂在临床试验（如CodeBreaK 100）中显示出前景，但单药疗效有限，目前正在探索其与化疗或免疫疗法的联合策略。

针对PAICS的小分子抑制剂正在开发中。TS长期以来是化疗靶点，5-FU、其衍生物及吉西他滨是常用化疗药物。针对ADSL、LHPP、DPYD、RRM2、ADA和NT5DC家族的研究仍在进行中。

多种联合治疗策略正在探索中，例如KRAS抑制剂联合代谢通路抑制、直接代谢抑制联合免疫治疗等。当前研究面临疗效不佳、人群异质性、药物毒性及耐药机制等挑战。

4 结论与展望

对核苷酸代谢在PC中作用的深入理解，使得临床诊断和药物开发靶点逐渐清晰。在早期筛查和诊断方面，KRAS是目前唯一具有临床转化潜力的基因。PAICS和RRM2在组织学水平上调，但其作为早期诊断生物标志物为时尚早。NUDT15、DPYD、TYMS和DCK有望作为预后标志物。

尽管核苷酸代谢通路对肿瘤发生发展的影响日益受到重视，但仍有许多关键问题待解决，例如核苷酸代谢与早期诊断生物标志物的关系、免疫疗法与核苷酸代谢抑制剂的协同效应、核苷酸代谢的跨组织及微环境影响，以及小分子抑制剂的开发和临床应用等。

总之，核苷酸代谢在胰腺疾病中的研究具有重要的科学意义和潜在的临床应用价值。未来的研究有望在该领域取得突破，为胰腺疾病的治疗提供新策略和新方向。