度伐利尤单抗在泰国III期非小细胞肺癌患者中的真实世界研究：疗效与安全性分析

《Frontiers in Oncology》：Durvalumab following definitive chemoradiotherapy among patients with stage III NSCLC in the Thai population: a real-world, multicenter observational study

本综述基于泰国多中心真实世界研究，系统评估了度伐利尤单抗（Durvalumab）作为放化疗（CRT）后巩固治疗在局部晚期非小细胞肺癌（LA-NSCLC）亚洲人群中的疗效与安全性。研究证实该方案可显著改善患者生存（2年无进展生存率63.1%），且安全性良好，为PD-L1抑制剂在亚洲人群的应用提供了重要循证依据。

　　

背景

肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因，在泰国是男性第二常见、女性第四常见的癌症。非小细胞肺癌（NSCLC）占所有肺癌病例的85%，约三分之一患者确诊为III期局部晚期（LA）疾病。传统标准治疗是铂类双药化疗同步放疗（CRT），但患者预后仍较差，中位无进展生存期（PFS）约8个月，5年生存率仅15%。度伐利尤单抗是一种人源化单克隆抗体，可阻断程序性死亡配体1（PD-L1）与程序性死亡蛋白1（PD-1）及CD80的相互作用。III期PACIFIC试验证实，度伐利尤单抗作为CRT后巩固治疗可显著改善III期NSCLC患者的PFS和总生存期（OS），因此成为该领域新标准治疗。

III期NSCLC患者具有高度异质性，肿瘤和淋巴结状态多样，治疗策略在不同国家存在差异。真实世界证据通过收集日常医疗实践数据，有助于理解不同的实践模式和治疗路径。PACIFIC-R研究是首个提供度伐利尤单抗真实世界使用情况和有效性的国际观察性研究，但该研究主要纳入欧洲人群，EGFR突变发生率远低于亚洲人群。PACIFIC和PACIFIC-R研究中EGFR突变患者仅占6%和7.9%，度伐利尤单抗在这类患者中的获益仍不确定。本研究旨在探讨度伐利尤单抗作为CRT后巩固治疗在泰国LA-NSCLC患者真实世界环境中的有效性和安全性。

方法

研究人群

这项多中心观察性回顾性研究纳入了2021年1月1日至2022年8月31日期间来自泰国12个中心的82例不可切除III期NSCLC患者。所有患者在接受确定性放化疗后疾病未进展，并接受了至少一剂度伐利尤单抗治疗，部分患者通过泰国早期访问计划（EAP）入组，部分为EAP外治疗。数据来源于患者医疗记录，录入泰国国家肺癌登记数据库的电子病例报告表。

统计分析

连续和有序变量以中位数和范围汇总，分类变量以计数和百分比报告。变量间关系采用Pearson卡方检验或Fisher精确检验评估。结局指标包括PFS、第二次客观疾病进展时间（PFS2）、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DoR）和OS。

索引日期定义为诊断日期。PFS从索引日期计算至首次记录疾病复发或任何原因死亡。PFS2从索引日期计算至后续治疗客观进展或死亡。ORR按照RECIST标准评估。DoR从记录肿瘤反应日期计算至首次复发。OS从索引日期计算至任何原因死亡。

同步放化疗定义为至少两个周期铂类化疗与确定性放疗同时进行。序贯放化疗定义为至少两个周期铂类化疗后放疗，允许化疗与放疗有一个周期重叠。从放疗结束至度伐利尤单抗开始时间计算为从最后一次放疗至随机化天数加上从随机化至首次度伐利尤单抗给药天数之和（与PACIFIC研究一致，允许从最后一次放疗至随机化1-42天）。研究结束时未发生事件的患者在最后一次观察日期截尾。

生存概率采用Kaplan-Meier法计算，层间生存率异质性采用对数秩检验评估。单变量和多变量分析采用Cox模型，计算风险比（HR）和95%置信区间（CI）。p值<0.05认为有统计学意义。

此外，还进行了事后分析，以度伐利尤单抗开始日期作为索引日期，与PACIFIC和PACIFIC-R研究一致。生存终点主要从诊断日期计算，以度伐利尤单抗开始作为次要分析用于与已发表研究比较。中位随访时间采用反向Kaplan-Meier法估计，索引日期定义为诊断日期。所有统计分析使用GraphPad Prism 8.00和SPSS 23.0进行。

事后效能计算使用G*Power 3.1.9.7和R包"powerSurvEpi"评估样本量对检测PFS主要终点临床相关差异的充分性。样本量82例患者，观察到的中位PFS为40.1个月（从度伐利尤单抗开始）。假定临床相关HR为0.7，α水平0.05（双侧），基于观察到的进展事件率46.3%，计算得出检测HR≤0.7的效能为85.2%。

研究期

研究方案定义入组标准，先前参与EAP的患者在泰国EAP于2020年12月31日终止后转入研究。正式研究入组期从2021年1月1日开始，2022年8月31日结束，为20个月招募窗口。

随访持续时间采用反向Kaplan-Meier法评估，该方法将临床事件（死亡和疾病进展）视为截尾观察而非终点。这种统计方法通过考虑观察期因临床事件而非研究管理性终止的患者，提供了对随访充分性的无偏估计。

结果

研究人群患者特征

共111例LA-NSCLC患者纳入研究，其中82例来自泰国国家肺癌登记网络12个中心。患者中位年龄63岁，男性74%，ECOG体力状态（PS）0-1分97%，当前或既往吸烟者66%。初诊时89%为III期疾病，其余为早期疾病复发至III期。按疾病分期，IA-IIB、IIIA、IIIB或IIIC期患者分别占9.8%、31.7%、36.6%和22%。非鳞状NSCLC占72%。40例患者（49%）进行了EGFR突变评估，26例（32%）评估了间变性淋巴瘤激酶（ALK）改变。该亚组中，EGFR突变和ALK改变分别见于8例（20%）和3例（11.5%）患者。仅13.4%患者进行了PD-L1表达检测，54.5%患者PD-L1肿瘤比例评分（TPS）≥1%。大多数患者（84%）接受同步放化疗（cCRT），卡铂/紫杉醇是最常用方案。中位总放疗剂量60Gy（范围45-81）。81.7%患者接受符合PACIFIC方案推荐的54-66Gy放疗剂量，5例（7%）接受低于该范围剂量，8例（11.3%）接受更高剂量。CRT最佳ORR为65.9%，其中54例达到部分缓解（PR），22例疾病稳定（SD），6例无法评估。

EAP和非EAP队列基线特征均衡，但非EAP队列鳞状细胞癌组织学和野生型EGFR突变比例更高。

度伐利尤单抗治疗特征

52%患者遵循PACIFIC方案在放疗结束后42天内开始度伐利尤单抗治疗。从放疗结束至度伐利尤单抗开始中位时间41.5天（范围1-215）。27例患者（33%）在放疗结束后6周至12周内开始免疫治疗，12例（14.6%）在放疗结束后12周后开始。75例可评估疾病患者中，ORR和DCR分别为41.3%和86.7%，包括完全缓解（CR）5例（6.7%）、PR 26例（34.7%）、SD 34例（45.3%）、疾病进展（PD）10例（13.3%）。中位DoR为31.8个月（95%CI，22.9至未估计）。截至2022年12月31日数据截止，4例患者（4.9%）仍在接受度伐利尤单抗治疗。47例患者（57%）完成12个月治疗，中位周期数24个（范围1-26），中位治疗持续时间11.4个月（范围0-20.2）。疾病进展是最常见停药原因（17例，20.7%），免疫相关不良事件（irAE）导致停药10例（12.2%）。

生存结局

以度伐利尤单抗开始日期为索引日期的事后分析显示，总研究队列中位PFS为40.1个月（95%CI，27.7至未估计）。1年和2年PFS率分别为68.7%（95%CI，58.2%-79.2%）和52.9%（95%CI，41.8%-64%）。

从诊断起中位随访43.3个月（95%CI，38.8-47.8），38例患者（46.3%）出现疾病进展，22例（26.8%）死亡。总研究队列中位PFS为49.9个月（95%CI，32.5至未估计）。1年和2年PFS率分别为85.3%（95%CI，77.1%-93.5%）和63.1%（95%CI，52.4%-73.8%）。PS良好（0-1）患者中位PFS长于PS差（≥2）患者（49.9个月 vs 26.2个月）。IIIA/B期患者中位PFS长于IIIC期和局部复发患者（未达到 vs 28.8个月 vs 26.4个月）。接受cCRT患者中位PFS长于序贯放化疗（sCRT）或单独放疗患者（49.9个月 vs 20.7个月）。接受符合PACIFIC方案放疗剂量患者中位PFS长于不符合方案患者（49.9个月 vs 14.8个月）。度伐利尤单抗开始时间对PFS无显著影响：6周内开始治疗患者中位PFS 39.9个月，6-12周内开始未达到，12周后开始27.2个月。EAP内和EAP外治疗患者PFS无显著差异（中位PFS 28.8个月 vs 未达到）。PD-L1表达方面，TPS≥1%患者中位PFS 22个月（95%CI，11.5-32.6），TPS<1%患者14.8个月（95%CI，2.1-27.4）（p=0.71）。EGFR突变（EGFRm）和野生型EGFR（EGFRwt）患者PFS无统计学显著差异，中位PFS分别为39.9个月（95%CI，22.7至未估计）和26.4个月（95%CI，16.4-36.3）（p=0.32）。ALK重排患者中位PFS短于无ALK重排患者（14.1个月 vs 26.4个月）。

此外，中位PFS2为51.9个月（95%CI，31.5-72.2），1年和2年PFS2率分别为88.5%和72.2%。中位OS未达到，1年和2年OS率分别为89.7%和75.1%。

截至数据截止日，29例患者（35.4%）发生第二次进展事件或死亡。中位PFS2为56.4个月（95%CI，40.2至未估计），1年和2年PFS2率分别为95.0%和81.6%。中位OS未达到，1年和2年OS率分别为96.3%和82.8%。

复发模式

38例患者（46.3%）出现疾病复发。初始复发模式为局部区域复发（LRR）12例（31.6%）、远处复发18例（47.4%）、LRR合并远处复发4例（10.5%）、死亡4例（10.5%）。最常见远处复发部位为肺（9例，23.7%）、胸膜（7例，18.4%）和脑（6例，15.8%）。度伐利尤单抗治疗后，29例患者（35.4%）接受后续治疗，其中15例接受化疗，5例接受靶向治疗，9例接受后续放疗。

安全性

21例患者（25.6%）发生任何级别irAE，8例（9.8%）发生≥3级irAE。肺炎是最常见irAE，影响14例患者（17%），其中5例（6%）为≥3级，导致6例患者（7.3%）停药，1例（1.2%）发生致命性肺炎事件。开始度伐利尤单抗前，14例患者已发生放射性肺炎，其中5例后续发生肺炎。其他常见irAE包括肝炎或转氨酶升高（9.8%）和甲状腺功能减退（8.5%），分别导致2.4%和0%患者永久停药。因irAE停药患者中位PFS为20.7个月（95%CI，2.2-39.1），1年和2年PFS率分别为88%和65.9%。

讨论

这项真实世界多中心研究首次证明了度伐利尤单抗作为CRT后巩固治疗在泰国LA-NSCLC患者中的有效性和安全性，重点关注了EGFR突变发生率高于欧洲人群的亚洲人群。从诊断起中位随访43.3个月，2年PFS为63.1%。从度伐利尤单抗开始，2年PFS为52.9%。尽管基线特征和治疗策略与PACIFIC试验存在显著差异，真实世界队列显示出有意义的临床结局。

EAP和非EAP队列患者人群存在显著差异。EAP患者基线特征较差，包括PS更差、IIIB/C期疾病患病率更高、更多使用序贯而非同步放化疗、度伐利尤单抗开始时间延迟更长、常接受次优放疗剂量。这些差异反映了EAP人群固有的选择偏倚。55.3%真实世界队列不符合严格PACIFIC研究入组标准，突出了扩展访问计划的临床现实。

从诊断起的主要分析证明了泰国LA III期NSCLC完整治疗模式的真实世界有效性。从诊断起2年PFS为63.1%，与历史结局相比具有优势，反映了放化疗后度伐利尤单抗巩固的联合获益。从度伐利尤单抗开始的事后分析（1年PFS 68.7%，2年PFS 52.9%）便于与真实世界数据直接比较。

研究结果证实了度伐利尤单抗作为巩固治疗在真实世界临床环境中的有效性。值得注意的是，1年（68.7%）和2年PFS率（52.9%）高于PACIFIC研究报道（55.7%和45%）。与其他西方国家真实世界研究结果相似。但本研究1年PFS率显著高于荟萃分析中亚洲人群数据（68.7% vs 58%）。这种与汇总亚洲数据的显著差异需要批判性审视。相对小样本82例患者中观察到的优越结局可能反映显著选择偏倚。

PD-L1 TPS<1%和≥1%患者间PFS无统计学显著差异。但大多数患者未进行PD-L1表达检测，仅13.4%进行检测，其中45.5%患者PD-L1<1%。研究结果强调了度伐利尤单抗巩固疗效与EGFR突变状态无关，这在PACIFIC和PACIFIC-R研究中仍不确定。本研究观察到EGFR突变和ALK改变显著患病率，分别为20%和11.5%。此外，队列中包含高比例从不吸烟者（33.8%），与PACIFIC和PACIFIC-R研究形成鲜明对比。

在所有生物标志物亚组中均观察到PFS获益，包括PD-L1<1%、EGFR突变和ALK重排人群，这些人群在晚期疾病中对免疫治疗通常反应有限。这种生物标志物非依赖性疗效特别值得注意。

安全性方面，度伐利尤单抗治疗在真实世界环境中耐受性良好，安全性与PACIFIC研究一致。超过半数患者完成12个月治疗，中位24周期，证实度伐利尤单抗普遍耐受良好。肺炎或间质性肺病（ILD）是最常见irAE。与PACIFIC试验相比，任何级别肺炎发生率较低（17% vs 33.9%），但≥3级肺炎发生率较高（6% vs 4.2%），肺炎导致停药更频繁（7.3% vs 4.8%）。既往放射性肺炎患者中肺炎发生率更高（35.7%），与其他亚洲人群真实世界数据一致。西方研究报告肺炎发生率较低。

本研究存在若干局限性。最显著限制源于单国观察性研究固有的选择偏倚，代表研究期间接受度伐利尤单抗巩固治疗更广泛合格患者中高度选择子集。生物标志物特征存在显著差距，限制了亚组分析有效性。回顾性研究设计对疾病进展评估引入潜在领先时间和监测偏倚。研究效能不足进行有意义的亚组分析。生物标志物定义亚组内小样本量妨碍明确结论。单国设计显著限制外部有效性。泰国医疗基础设施、治疗方案和患者特征可能不代表其他亚洲国家或医疗系统。EAP治疗患者高比例（69.5%）进一步限制对标准临床实践环境的普适性。

结论

这项泰国LA-NSCLC患者真实世界多中心研究证明，度伐利尤单抗巩固治疗在确定性放化疗后获得有利临床结局，与PACIFIC试验一致，尽管纳入包括EGFR突变和注册试验中通常代表不足的次优特征的不同患者人群。度伐利尤单抗普遍耐受良好；但肺炎发生率高于西方人群，强调需要加强亚洲患者监测。尽管选择偏倚和不完全生物标志物特征限制普适性，这些发现验证度伐利尤单抗巩固作为亚洲LA-NSCLC人群有效标准治疗，强调需要更大前瞻性研究明确表征生物标志物定义亚组治疗疗效，开发亚洲人群免疫相关不良事件预测模型。