综述：结核病的不同抗体同种型：已知与需知

《Frontiers in Immunology》：Different antibody isotypes against tuberculosis: what we know and what we need to know

本综述系统阐述了抗体介导的免疫应答在结核病中的重要作用，重点分析了五种抗体同种型在结核分枝杆菌感染过程中的不同功能、保护机制及诊断潜力。文章强调，除传统的细胞免疫外，体液免疫特别是不同抗体同种型通过中和、抗体依赖性细胞毒性、吞噬作用等机制在抗结核免疫中扮演关键角色，为开发新型抗体疗法和疫苗提供了重要理论依据。

　　

引言

结核病是由结核分枝杆菌引起的一种传染病，目前仍是全球单一传染病中的主要死亡原因之一。长期以来，针对结核病的免疫保护机制研究主要集中于T细胞介导的细胞免疫。然而，越来越多的证据表明，B细胞和抗体介导的体液免疫在抵抗结核感染中也发挥着不可或缺的作用。本综述将深入探讨不同抗体同种型在结核病预防、治疗和诊断中的应用与潜力。

抗体同种型及亚类

抗体是由浆细胞产生的Y形或T形异源二聚体蛋白，由两条重链和两条轻链组成。根据重链恒定区的不同，抗体可分为五种同种型：IgM、IgA、IgG、IgE和IgD。每种同种型在血清中的丰度、半衰期和功能上各有特点。IgG是血清中最主要的抗体，约占70-80%，半衰期长达约21天，主要负责长期免疫。IgA约占血清抗体的15%，是黏膜免疫的主要执行者。IgM约占10%，在感染早期快速产生，并以五聚体形式存在，能高效激活补体系统。IgE和IgD在血清中含量极低，功能较为特殊。

抗体进一步可分为不同的亚类。人类IgG有IgG1、IgG2、IgG3和IgG4四个亚类；IgA有IgA1和IgA2两个亚类。不同亚类在铰链区氨基酸组成、二硫键数量和位置、糖基化模式等方面存在差异，这直接影响其与Fc受体结合的能力以及后续的效应功能，如抗体依赖性细胞介导的细胞毒性、抗体依赖性细胞吞噬作用和补体依赖性细胞毒性。

抗体同种型在结核病预防和治疗中的作用

结核分枝杆菌通过气溶胶进入肺部，被肺泡巨噬细胞吞噬。在这一过程中，抗体可以通过多种机制发挥保护作用。

IgM是感染初期产生的主要抗体。研究表明，缺乏IgM的小鼠对结核更易感。IgM以其五聚体形式，能高效激活补体系统，通过补体依赖性细胞毒性作用清除病原体。在静脉注射卡介苗的灵长类模型中，肺泡灌洗液中存在的结核特异性IgM提示其在感染早期具有保护作用。

IgG是血清中含量最丰富的抗体，具有长效保护潜力。高剂量静脉注射人免疫球蛋白可在小鼠模型中显著降低器官细菌载量。不同IgG亚类的保护效果各异。例如，针对阿拉伯甘露聚糖的IgG1单克隆抗体可提高小鼠存活率、减轻体重下降并降低细菌负荷；而针对外膜蛋白A的IgG2b单克隆抗体也能在小鼠模型中显著减少细菌负荷。值得注意的是，抗体的保护效果可能存在“前带效应”，即抗体浓度过高时保护作用反而减弱。

IgA是黏膜免疫的关键抗体。呼吸道黏膜分泌的IgA在结核感染早期至关重要。研究发现，从高暴露但未感染的医护人员体内分离出的针对LpqH蛋白的天然IgA单克隆抗体具有保护作用。针对Acr抗原的IgA单克隆抗体与干扰素-γ联合使用，可在小鼠模型中产生协同保护效应，降低肺部细菌负荷。

关于IgE和IgD在结核病中的作用，研究相对较少。结核患者体内IgE水平升高，且与肠道蠕虫或HIV共感染相关，但其具体保护机制尚不明确。IgD主要表达于成熟B细胞表面，可能与IgM协同在感染早期发挥作用。

抗体同种型在结核病诊断中的作用

血清学检测是结核病诊断的重要组成部分，主要基于检测针对结核分枝杆菌抗原的抗体反应。IgG是当前结核病血清诊断的主要靶标。使用单一或多个抗原组合检测IgG水平，已显示出较高的诊断灵敏度，特别是在痰涂片阳性样本中。

除了IgG，其他同种型也为提高诊断准确性提供了新思路。例如，针对Acr抗原的IgA抗体可用于区分活动性结核患者与健康对照。联合检测IgG、IgM和IgA可进一步提高活动性结核诊断的灵敏度和特异性。

抗体糖基化模式的差异也为诊断提供了新靶点。研究发现，活动性结核与潜伏感染者的IgG Fc段糖基化模式存在差异，IgG4亚类在活动性结核中特异性升高，治疗后下降，有望成为区分活动性结核和潜伏感染的生物标志物。此外，补体C1q和FcγRI等与抗体功能相关的分子在活动性结核患者中表达上调，也具有作为诊断标志物的潜力。

结论与展望

结核病仍然是严重的全球健康威胁。尽管卡介苗被广泛使用，但其对成人肺结核的保护效果有限。近年来，抗体介导的体液免疫在抗结核中的作用日益受到重视。

未来研究需深入探索不同抗体同种型的保护机制，确定关键的保护性抗原表位，并关注抗体依赖性增强感染等潜在风险。将能激发有效细胞免疫和体液免疫的抗原共同纳入疫苗设计，是开发新型结核病疫苗的理性策略。随着对结核病抗体免疫认识的不断深入，抗体疗法及相关的诊断工具有望为结核病的防控开辟新的途径。